1、体格检查：噬血细胞综合征可引起全身多个系统的问题，需进行全身的查体，包括神经系统、呼吸系统、心血管系统的体格检查以及淋巴结、肝脾的触诊等检查。
2、血常规检查：血细胞减少(累及外周血两系或三系)：血红蛋白<90g/L(小于4周的婴儿：血红蛋白<120g/L)，血小板<100×10^9/L，中性粒细胞<1.0×10^9/L且非骨髓造血功能减低所致。
3、生化检查：
（1）高甘油三酯血症：高甘油三酯血症是HLH的诊断标准之一，甘油三酯>3mmol/L或高于同年龄的三个标准差。
（2）肝功能异常：以转氨酶升高、乳酸脱氢酶(LDH)升高和胆红素升高为主要表现。
（3）血清铁蛋白升高：高血清铁蛋白是HLH的诊断标准之一，铁蛋白≥500μg/L。铁蛋白是由激活的巨噬细胞分泌的，是监测疾病的良好指标。
4、凝血功能：可发现凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原可明显降低，D-二聚体可升高。其中低纤维蛋白原血症是HLH的诊断标准之一，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的三个标准差。
5、骨髓象检查：早期可表现为正常增生骨髓象，后期可表现单核、巨噬细胞增多，骨髓涂片中岀现体积较大的噬血组织细胞，吞噬物为形态完整的白细胞，有核红细胞，成熟红细胞及血小板，亦可为不完整的细胞及细胞碎片等，碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或增高，在骨髓涂片中找到噬血细胞是诊断的重要依据。
6、组织病理检查：在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞有助于噬血细胞综合征的诊断。
7、免疫学检查：可出现NK细胞数量及功能的降低，细胞因子可溶性CD25、γ-干扰素、肿瘤坏死因子增多；抗核抗体阳性和抗人球蛋白试验可呈阳性；EB病毒及其他病原学的检查可呈阳性，其中EB病毒感染在临床中最为常见；基因测序确定HLH相关缺陷基因是诊断原发性HLH的金标准，目前是明确病因的重要手段。
8、影像学检查：胸片可见间质性浸润；CT可发现脑部钙化；晚期头颅CT或MRI可有陈旧性或活动性感染、脱髓鞘、出血、萎缩或(及)水肿等表现。
9、脑脊液检查：脑脊液中蛋白质升高(＞35g/L)。中等量细胞增多(5~50×10^6/L)，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，很少有噬血细胞。即使有脑炎的临床表现，脑脊液亦可能正常。