十二指肠瘘需纠正内稳态失衡、止血、胃肠减压，部分患者可选用抗生素控制感染，给予肠外营养支持，必要时可加用生长抑素减少肠液的分泌，应用生长激素促进十二指肠瘘的伤口愈合。此外，还需根据症状选用适宜的手术治疗。
一、一般治疗
1、纠正内稳态失衡：采用腔静脉置管输液，既能保证液体的输入，又可输入大量的电解质如氯化钾等。
2、止血：全身使用立止血，局部使用凝血酶、去甲肾上腺素溶液冲洗，促进凝血与血管收缩。
3、胃肠减压、营养支持：禁食禁水，减少肠液的分泌。肠瘘近端置引流管，并对肠瘘口周围涂抹氧化锌软膏，提高抗感染能力，此外还需实施胃肠外营养支持。
二、药物治疗
1、生长抑素：肠瘘早期，在引流肠液的同时，生长抑素最大程度抑制肠液的分泌。减少肠液的丢失与污染腹腔成为治疗的关键。除了减少肠液量，生长抑素还可减少门脉血流量，可应用于肠外瘘伴腹腔内出血尤其是应激性溃疡的患者。
2、生长激素：生长激素通过代谢支持和代谢调理等手段来改变这种异常的代谢状态，降低分解，促进合成，以达减轻损伤，促进机体修复的目的。
3、抗生素：头孢是常用的抗生素。十二指肠外瘘并发的感染，早期以腹膜炎为主，中后期以腹腔脓肿和腹腔内脏器感染为主，正确处理腹腔感染是提高肠外瘘病人治愈率的关键。
三、手术治疗
1、十二指肠胆囊瘘：术中解剖时应注意十二指肠胆囊瘘管位置，有瘘口短而较大的直接内瘘，也有瘘管长而狭小的间接内瘘。由于粘连多，解剖关系不易辨认，故宜先切开胆囊，探明瘘口位置与走向，细致地游离，才不致误伤十二指肠及其他脏器，待解剖完毕后，切除十二指肠瘘口边缘的瘢痕组织，再横行缝合十二指肠壁。若顾虑缝合不牢固者，可加用空肠浆膜或浆肌片覆盖。然后探查胆总管是否通畅，置T管引流，最后切除胆囊。对瘘口较大或炎性水肿较重者，应做相应的十二指肠或胃造口术进行十二指肠减压引流，以利缝合修补的瘘口愈合，术毕须放置腹腔引流。
2、胃十二指肠瘘：根据胃溃疡的部位和大小，做胃大部分切除术及妥善地缝闭十二指肠瘘口，疗效均较满意。若瘘口位于横部及升部，往往炎症粘连较重，手术时解剖、显露瘘口要特别小心，避免损伤肠系膜上动脉或下腔静脉。
3、十二指肠胰腺瘘：胰腺脓肿或囊肿得到早期妥善的引流，及时解除十二指肠远端的梗阻和营养支持，则十二指肠胰腺瘘均能获得自愈。因胰液侵蚀肠壁血管造成严重的消化道出血。如非手术治疗无效，应及时进行手术，切开十二指肠壁，用不吸收缝线缝扎出血点。
4、局部楔形切除缝合：是治疗十二指肠外瘘的常用方法，效果满意。但在肠瘘发生后的早期施行如无特殊措施，在有严重感染的情况下，术后再漏的可能性极高。
5、肠襻浆膜覆盖修补术：先修剪缝合十二指肠瘘口，然后提取一段近端空肠襻，穿过横结肠系膜的切口，将此肠襻一侧的肠壁覆盖于十二指肠瘘口缝合处，并做浆肌层的间断缝合固定，有利于十二指肠瘘口缝合处的愈合。然后再做空肠侧侧吻合。
6、带蒂肠浆肌层覆盖修补术：先做瘘口部位肠管的局限性剥离和修剪，并缝合瘘口。如缝合有困难或缝合后会导致肠腔狭窄时，可做部分缝合。然后截取一小段(长度视瘘口大小而定)保留肠系膜血供的带蒂肠管(空、回肠均可，截取后肠两断端立即行端端吻合)。于系膜缘的对侧将截取的肠管壁纵形剪开，将肠黏膜剔除，然后将此浆肌片贴敷于十二指肠瘘口处，用细线间断缝合固定。也可采用带胃网膜右血管蒂的胃壁浆肌瓣修补十二指肠裂口。无论采用哪种带蒂组织瓣均应有足够大，其边缘应大于十二指肠瘘约0.6cm以上，以防组织愈合收缩时造成十二指肠腔狭窄。
7、空肠、十二指肠Roux-Y吻合术：患者出现严重的十二指肠壁巨大缺损或瘘，并疑有瘘口远端的十二指肠或空肠有扭曲、狭窄或梗阻的存在，会导致十二指肠腔内压力升高，对这类患者可采用Roux-Y吻合术。
四、营养治疗
十二指肠瘘的早期及合并严重腹腔感染时，需给予全肠外营养(静脉营养)支持。
1、实际测量肠瘘病人的能量消耗，如静息能量消耗和营养底物氧化率，按1.1～1.2REE供给非蛋白质热卡，按1.5～2.5g/(kg·天)供给蛋白质，或按1.2～1.3REE及营养底物氧化率供给糖、脂肪和蛋白质。
2、对于不能实际测量的肠外瘘病人，可按104.6～125.52kJ/(kg·天)供给非蛋白质热卡，糖脂比可为6：4~4：6。
3、对于高度应激和胰岛素拮抗的病人，应适当提高脂肪供能的比例，蛋白质供给量可按1.0～1.5g/(kg·天)。
五、其他治疗
1、瘘口局部的处理：瘘口局部处理的好坏可以直接或间接影响治疗的效果。良好的瘘口局部处理可获得减轻瘘周围皮肤糜烂、疼痛；减少周围组织的侵蚀、出血等并发症；有利于控制感染；减少肠液的流失，利于维持内稳态平衡以及营养供给的效果。常用的瘘口局部处理方法有
2、双套管负压引流：这是最基本的瘘口处理方法，能及时将溢出的肠液引流到体外，在不存在影响自愈的因素情况下，60%～70%的管状瘘经有效引流后可以愈合。如能在不同阶段及时使用生长抑素和生长激素还可进一步提高十二指肠外瘘的自愈率并缩短其自愈时间。
3、水压法：一般是以一直径与瘘管直径相似的导管，前端成平头状，插入瘘管，距肠壁瘘口1～1.5cm，尾端接无菌盐水滴瓶，瓶距病人高1.0m，每天均匀滴入等渗盐水1000ml，水将灌入肠腔而不沿导管外溢。因有高达1m的水压，超过了肠腔内压力，肠内容物也不能外溢，瘘管周围肉芽组织逐渐生长终至愈合，如同时使用生长激素，一般约3周瘘口就可自行愈合。
4、管堵法：其基本原理与方法近似水压法，但是以管径相同的盲端管塞入瘘管，肠液不能外溢，瘘管逐渐愈合。时间也在3周左右。