原发性小肠肿瘤的治疗主要是外科手术切除。根据肿瘤的部位、大小、生物学特性、细胞学类型及患者的一般情况等，可选择不同的手术方式及手术切除范围，结合放、化疗可以进行辅助治疗。本病病程较长，一般需要进行长期持续性治疗。
一、药物治疗
1、小肠腺癌：腺癌对化疗不甚敏感。一般选用对消化道癌比较有效的药物，可应用5-氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂、洛莫司汀、羟喜树碱等药物化疗。
2、小肠恶性淋巴瘤：淋巴瘤一般对化疗药物敏感，根据分期选用初期一线方案(COP、CHOP)，即长春新碱、环磷酰胺、泼尼松等。逐步升级根据病情配用多柔比星和顺铂等药物组成各种联合化疗方案。早期可治愈，中、晚期可使瘤体明显缩小，以达到改善症状。生物制剂对恶性淋巴瘤都具有辅助治疗作用。
3、小肠肉瘤：多柔比星和顺铂等联合化疗可提高切除率；靶分子药物伊马替尼治疗小肠间质瘤，近半数患者可达到部分缓解，因此无法手术者可试用此药物，但用前需行CD117检查，以求药物治疗的有效性；环磷酰胺、长春新碱、多柔比星等组成的各种联合化疗方案对无法切除的小肠思性淋巴瘤有一定治疗效果。
4、小肠类癌：类癌对链佐霉索较敏感，有作用的药物有5-氟尿嘧啶、丝裂霉素、环磷酰胺、多柔比星等，有效率为30%~50%。该药可控制几乎所有患者的症状。有类癌综合征的患者应用抗5-羟色胺及抗激肽类药物可缓解症状。
二、手术治疗
外科手术是治疗原发性小肠肿瘤的首选方法。良性肿瘤行局部或肠段切除，恶性肿瘤应行小肠肿瘤根治术。
1、局部切除术：小肠良性肿瘤根据其大小，可行肿瘤局部切除或受累肠管部分切除，如为带蒂的小肠肿瘤也应行小肠局部切除，不宜单纯切除带蒂的肿瘤。当排除胃、大肠其他病变而消化道出血或梗阻等原因仍不明时应积极行手术探查，如肿瘤较小或浸润深度较浅难以扪及，术中应辅以肠镜检查。一般于小肠中段切开，分别向上、下行肠镜检查，往往可以发现较小的肿瘤。良性肿瘤早期手术治疗一般预后较好。
2、肿瘤根治术：恶性肿瘤如无其它脏器转移，局部浸润不重，可行肿瘤及距瘤体20cm之内的肠管、肠系膜及区域淋巴结一并切除。十二指肠肿瘤应行胰十二指肠切除；回肠末端肿瘤应行右半结肠根治性切除。对于晚期肿瘤，以及远处有个别转移者，如身体状况佳，局部条件许可，不应轻易放弃，仍可行姑息性切除；尤其是恶性淋巴瘤，术后可提高生存率，对术后放疗、化疗有帮助。恶性肿瘤有多脏器转移，局部浸润重，状态不佳，可行短路手术，能暂时缓解症状，但不会延长生存期。复发的肿瘤如有切除的可能应再次切除。
三、放射治疗
原发性小肠肿瘤对放疗不敏感，且正常小肠黏膜放射反应较大，容易引起放射性肠炎等副作用，所以除淋巴瘤和一些转移性肿瘤外，一般不主张放疗。
四、其他治疗
内镜治疗：近年来由于微创手术的开展，某些原发性小肠良性肿瘤可通过内镜治疗或腹腔镜治疗，例如，十二指肠腺瘤如果是单发、较小、长蒂、无恶变，可采用内镜切除，如果肿瘤较大，则要用电灼或圈套切除，但较易发生出血及穿孔。微创治疗将成为今后治疗小肠肿瘤的主要手段。