放射性颌骨骨髓炎的病因大多为放射线对正常的组织和细胞产生抑制和杀伤、创伤，导致颌骨放射性骨坏死以及在颌骨放射性骨坏死的基础上发生微生物的感染。本病好发人群是有鼻咽部和口腔颌面部癌肿需要进行放射性治疗的患者、有口腔损伤进行放疗的患者，没有明显的诱发因素。
1、放射线：放射线在抑制和杀死肿瘤细胞的同时，也对正常的组织和细胞产生抑制和杀伤作用。颌骨放射性骨坏死的发生不仅与放射总剂量密切相关，而且与放射线的性质以及照射方式有关。不同性质的射线对骨组织的损害也不同，深部X射线等低能量射线主要发射光子，产生光电和康普顿效应，骨的射线吸入量约为软组织的2~2.5倍，对骨质的损害明显高于Co、电子加速器等高能射线，而后者所产生的均为康普顿效应，骨和软组织的射线吸收量相似，对骨的有害效应较小。另外，分割或超分割等投照方式的不同对颌骨放射性骨坏死的发生也有影响。
2、创伤：放疗后的组织代谢缓慢，修复和抗感染的能力降低，创伤使局部组织对代谢物质的需求增加，从而发生进一步的细胞死亡和胶原溶解而导致颌骨放射性骨坏死的发生。创伤又可能加剧放射线对皮肤、口腔黏膜以及软组织的损害，引起放射性坏死骨的暴露，为细菌等微生物的入侵创造条件，可以认为创伤是发生颌骨放射性骨髓炎的一个重要因素。拔牙被认为是一种常见而且严重的创伤因素，部分患者是由于放射治疗后拔牙而被发现患上放射性颌骨骨髓炎。近来认为放射治疗后颌骨局部发生的炎症如急性和慢性根尖周炎、牙周炎等也是一种创伤因素，可能诱发颌骨放射性骨坏死，而且大大超过拔牙的损害程度。
3、感染：微生物在颌骨放射性骨坏死的发病过程中只起污染作用，照射过的骨组织再生能力低下，易受感染，在颌骨放射性骨坏死的基础上发生微生物的感染，则表现出局部肿胀、长期流脓等炎症症状。颌骨放射性骨坏死的感染一般为混合性感染，缺乏特殊的病因学意义。
4、其他：不同个体和人体不同组织对放射线的敏感和耐受性有明显的差异，成人的骨和软骨放射线的敏感性比生长中的同一组织要低，下颌骨的放射性骨坏死的发生率比上颌骨或其他面骨高，可能与其特殊的解剖结构，以下牙槽动脉为主要供血来源，侧枝循环少及下颌骨质致密有关。另外，银汞充填体和金属全冠等形成的二次放射对邻近组织的放射损害也不容忽视。