引起肺性脑病的确切机制还不完全清楚，可能是多种因素综合作用的结果，包括二氧化碳潴留、缺氧、肝肾功能障碍等。
一、主要病因
1、二氧化碳潴留(高碳酸血症)：二氧化碳是强有力的脑血管扩张剂，可引起脑血流量增加、颅内压增高、间质性脑水肿。临床可相继出现头昏、头痛、定向力差、血压升高、球结膜水肿、视乳头水肿等症状。PaCO2明显增加后，可通过直接抑制大脑皮层，产生意识障碍。
2、缺氧(低氧血症)：严格而言，肺性脑病主要为二氧化碳潴留所致，但由于肺性脑病患者常合并不同程度的低氧血症，尤其在接受治疗以前。因此，在分析肺性脑病的发病机制时，就很难排除缺氧对意识状况的影响。
3、肝肾功能障碍：继发于低氧血症之后，肝肾功能障碍所致的去氨作用障碍(肝合成尿素功能下降和肾分泌氨作用障碍)，血氨升高，在肺脑发病中占一定地位。另外，当二氧化碳潴留致细胞内酸中毒时，NH3为嗜酸性，当细胞内酸中毒，NH3易于进入细胞内，可使血氨潴留，但血氨并不一定升高，机制不详。
4、酸碱平衡失调：最常见有两种类型。呼吸性酸中毒临床表现以皮层抑制型多见；呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒多见于经治疗后，如利尿、补碱、吸氧、激素等，对患者的主要危害在于代谢性碱中毒所致的pH上升。
5、水、电解质紊乱：肺性脑病治疗过程中的脱水、利尿、激素应用，加之患者长期饮食障碍，很容易导致低钠、低钾、低氯、低钙。其中低钠可以引起患者表情淡漠、倦怠、反应性差、全身乏力，甚至嗜睡、昏迷、抽搐；低钾和低氯很容易造成碱中毒，并发精神症状。
二、诱发因素
1、急性肺部感染：急性肺部感染时分泌的炎性渗出物堵塞支气管，肺通气功能受到影响。血氧分压下降、二氧化碳潴留，严重时可引起呼吸衰竭，诱发脑组织损害。
2、呼吸道阻塞：机械阻塞、肿瘤阻塞、异物阻塞、平滑肌痉挛阻塞等都可能影响肺通气、换气功能，造成二氧化碳潴留。
3、用药不当：若慢性肺功能衰竭患者过度服用了镇静剂、吗啡类制剂、大剂量皮质类固醇激素等，都可诱发肺性脑病的发生。
4、二氧化碳排出过快：又称为二氧化碳排出过快综合征，常见于应用大剂量呼吸兴奋剂及人工呼吸后。引起的原理不清，可能因二氧化碳排出过快，脑血管收缩，血流量下降，加重脑缺氧。