抑郁性神经症的病因及发病机制尚不明确，可能涉及生物、心理与环境等诸多因素，生物学因素主要包括遗传、神经生化和神经内分泌等方面。此外，躯体因素、精神活性物质的滥用和依赖以及药物因素等也与发病有关。
一、主要病因
1、遗传：抑郁性神经症患者一级亲属患病概率约高出一般人群2～4倍，并且抑郁性神经症家系遗传具有发病年龄逐代减小和疾病严重程度逐代增加的特征。初次发病年龄小、反复发作或伴有精神病性症状等的抑郁性神经症先证者，其家族遗传性更明显。双生子研究提示抑
2、神经生化：抑郁性神经症的神经生化机制主要涉及5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺三个主要的神经递质，且这三个单胺能神经递质系统协同发挥作用。
3、神经内分泌：
（1）下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴：抑郁性神经症患者可能有HPA轴功能障碍，表现为血浆、脑脊液、尿液中皮质醇水平升高，其昼夜节律也发生变化，晚间自发性皮质醇分泌抑制功能丧失。此外，抑郁性神经症患者促肾上腺皮质激素释放激素的分泌量也有升高。
（2）下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴：研究发现，约25％的抑郁性神经症患者血浆促甲状腺激素的含量显著降低，而游离T4水平显著升高。部分抑郁性神经症患者促甲状腺激素的分泌对促甲状腺激素释放激素反应不敏感，该反应可随症状缓解而逐渐恢复正常。
（3）下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴：女性抑郁性神经症患者的雌激素水平较同龄健康女性低。产后性激素水平的急剧下降可能是抑郁性神经症发病的危险因素。男性抑郁性神经症患者可出现睾酮水平下降，睾酮替代疗法虽有抗抑郁效果但会增加患前列腺癌的风险。
（4）下丘脑-垂体-生长激素(HPGH)轴：抑郁性神经症患者的生长激素系统对可乐定刺激的反应显著低于正常人。部分抑郁性神经症患者的生长激素系统对地昔帕明和胰岛素的反应性下降。
4、社会心理：精神分析理论认为，愤怒情绪受到压抑会导致抑郁，被压抑的愤怒导向内部，进而转为自责和自我怨恨。
5、社会环境：已婚者的抑郁性神经症发生率较低，但离婚后抑郁性神经症发生率会大大增加。丧偶、婚姻不和谐、失业等负性生活事件均可增加患抑郁性神经症的风险。在老年人群中丧偶与抑郁性神经症的关系尤为密切，特别是在亲人丧失后的2～3个月内，患抑郁性神经症的风险大大增加。儿童期的负性生活事件是成年期发生抑郁性神经症的重要危险因素，例如儿童期双亲的丧失、缺乏双亲的关爱、受到虐待(特别是性虐待)、长期生活于相对封闭的环境、失去朋友或不能与成年人保持良好关系和进行正常交流等。
6、躯体因素：恶性肿瘤、甲状腺功能减退、糖尿病、冠心病、风湿性心脏病、帕金森病、癫痫、脑卒中、自身免疫性疾病、消化性溃疡、慢性肾病、艾滋病和慢性疼痛等常常导致抑郁性神经症。
7、药物因素：某些药物可以成为抑郁性神经症发病的危险因素，常见的有合成类固醇、皮质固醇类、洋地黄、抗帕金森病药物、抗精神病药物、抗癫痫药物、降压药和抗肿瘤药等。在常规治疗量下，这些药物即可导致部分患者出现抑郁性神经症的症状。停用中枢兴奋剂可引起抑郁。
二、诱发因素
1、性别：抑郁性神经症在女性中的患病率约为男性的两倍，这可能与激素水平、心理社会应激以及应激应对模式的差异有关。造成女性患抑郁性神经症风险增加的因素包括生育控制和怀孕、工作与养育孩子间的冲突、婚姻冲突、性虐待、身体虐待以及贫穷等。
2、年龄：抑郁性神经症的发病年龄多在21～50岁，平均30岁左右。近年来抑郁性神经症的发病有低龄化趋势。
3、社会经济地位：一般低社会阶层者患抑郁性神经症的风险比高社会阶层者高，城市比乡村高。
4、人格特征：焦虑、强迫、冲动等特质较明显的个体易发生抑郁性神经症。