肝外胆管结石的病因与胆道感染、胆道寄生虫、遗传、环境和代谢有关，常为好发于孕妇、肝硬化的人、中老年人、肥胖人群、吃饭不规律者、体内有蛔虫的人群，其诱发因素包括中饮食、体质、肥胖。
一、主要病因
1、细菌感染：细菌感染是导致结石形成的首要因素，大部分患者的胆汁中存在细菌。细菌感染主要是肠道细菌，其中最主要的是大肠埃希菌、厌氧菌亦常见。
2、胆汁淤积：胆计淤积是生成胆管内结石时的必要条件，如果没有胆汁停滞，慢性胆管炎虽有细菌感染，亦不易形成结石，因为胆红素颗粒可随胆流而被排出。只有出现胆管内胆汁的流通缓慢，甚至停滞时，胆色素便有可能受到胆汁内细菌的作用，分解为游离胆红素，与钙结合而沉淀下来并形成结石，并且在胆管内增大，引起胆汁淤积的因素主要有胆道炎性狭窄和胆道畸形；在中等金属离子等，均参与结石的形成
3、寄生虫感染：华支睾吸虫和蛔虫导致的感染可以造成慢性炎症，同时增加黏液的分泌，虫卵、虫体碎片会引起结石形成，虫卵还可能引发胆色素钙沉淀并导致结石形成。
4、胆道免疫反应：胆道系统在发生上来源于肠道，具有消化道解剖学结构的共同特点，故有对胆汁中抗原物质起免疫应答反应的能力。
5、胆管解剖变异：解剖的异常(先天性的或后天性的)及遗传因素也可以导致胆汁淤积，胆管狭窄或扩张的先天性原因可能是Caroli病、胆总管囊肿，原发性硬化性胆管炎及胰胆管合流异常。后天的胆管狭窄，可能是良性的、恶性的或在外科手术过程中及内镜操作中导致的医源性胆管狭窄。
6、营养因素：环境因素及社会经济因素已经被证实是肝内胆管结石的重要发病因素，这种疾病多发生在经济水平差的农村地区，低蛋白饮食会导致β-葡萄糖醛酸苷酶的抑制药水平下降，导致胆色素降解增加，胆色素钙结石形成。
二、诱发因素
1、肥胖：肥胖是胆囊胆固醇结石发病的一个重要危险因素，因为肥胖者的体内胆汁酸以及磷脂相对增加，进而使胆固醇过于饱和，使患者容易诱发结石性胆囊炎。
2、体质弱：体质弱的人，比如老年人，抵抗力差，基础病居多，胆囊收缩能力差，胆汁淤积，容易得肝外胆管结石。