先说结论:生发中心型R-CHOP足够,非生发中心型建议R-CHOP加其他药物的临床试验(非专业人士不看下面的详细描述亦可)。
因为:
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)按WHO分为生发中心型和非生发中心型(或ABC型)。
如果FISH检测有C-MYC阳性,伴BCL-2或BCL-6阳性,WHO将这类淋巴瘤叫做二打击或三打击淋巴瘤,不能归入弥漫大B细胞淋巴瘤,此类患者预后差,自体移植后亦常很快复发。
免疫组化有C-MYC阳性,伴BCL-2或BCL-6阳性,叫做双表达或三表达淋巴瘤,这类淋巴瘤仍归为弥漫大B细胞淋巴瘤,预后不一,但普遍认为预后可能较生发中心型差。
既往有研究认为增加化疗剂量的DA-EPOCH化疗疗效与R-CHOP疗效相同。
但,随着对弥漫大B细胞淋巴瘤的逐渐细分,发现生发中心型提高化疗剂量并不能提高总体存活率,RCHOP治疗生发中心型5年时的无病生存率和总体生存率分别为70%和75%[1]。
da-EPOCH-R与R-CHOP
一项多中心试验报告,在随机分配到DA-EPOCH-R与R-CHOP的491名患者中,两年时的缓解率或无病生存率和总体生存率没有差异[2]。da-EPOCH-R的≥3级不良事件更常见,包括感染(17%对11%)、中性粒细胞减少症性发热(35%对18%)、粘膜炎(8%对2%)和神经病变(19%对3%)。
R-CHOP-14(14天打一次化疗)与R-CHOP-21(28天打一次化疗)
一项对1080名新诊断的DLBCL患者进行的试验,随机分配了8个周期的R-CHOP-21与6个周期的R-CHOP-14治疗,然后是两个额外剂量的利妥昔单抗[3]。在中位随访46个月时,两个治疗组之间的无病生存率和总体生存率没有显着差异。
另一项试验将600名患有DLBCL的老年人随机分配到8个周期的R-CHOP-14和8个周期的R-CHOP-21,并报告了两种治疗方案的完全缓解率、无病生产期和总体存活率相似[4]。CHOP-14与毒性增加有关,包括增加肺囊虫肺炎的风险[5]。
R-CEOP
一些临床医生认为CEOP(用表柔比星代替阿霉素)与CHOP具有相同的功效,但这尚未得到证实。仅一项将217名侵袭性淋巴瘤患者随机分配至R-CEOP-14与R-CEOP-21的试验报告称,完全缓解率、总体缓解率或总体存活率没有显着差异[6]。
但(一般但之后是考点呦),患有ABC型DLBCL或双重打击DLBCL的患者在接受R-CHOP治疗后具有令人无法接受的高复发率和较差的生存率。双/三打击DLBCL患者的预后更差[7]。对于非生发中心型,鼓励参加临床试验(目前指南暂未提出,预计以后可能会有更改)。此类患者使用R-CHOP的标准治疗5年无病生存率和总体生存率分别为45%和50%[8]。R-CHOP加另外药物的化疗方案,可纠正此类患者预后差的结局,结论基于以下研究。
R-ACVBP:加博来霉素
在前瞻性随机试验中,当用于年轻患者时,无病生存率和总体生存率优于R-CHOP[9]。该试验随机分配379名年轻患者(<60岁)的新诊断DLBCL,一个用于R-ACVBP(四个周期的利妥昔单抗,阿霉素,环磷酰胺,长春地辛,博来霉素,和泼尼松,随后合并甲氨蝶呤和亚叶酸)或R-CHOP-21的八个循环。与R-CHOP-21相比,R-ACVBP的完全缓解率相似(83%对80%),三年无病生产期(81%对67%)和总体存活率(92%对84%)率更高。R-ACVBP与更多的血液学和非血液学毒性相关。对这项研究的进一步分析表明,R-ACVBP优于R-CHOP的优势仅限于具有免疫组织化学特征的肿瘤,表明非生发中心B细胞样表型(CD10-和BCL6-或CD10–/BCL6+/MUM1+才能受益)[10]。
R-CHOP加来那度胺(R2-CHOP)
一项开放标签、单臂、多中心试验(REAL07)评估了R-CHOP加来那度胺(R2-CHOP)在49名老年人(60至80岁)中的使用情况先前未经治疗的晚期DLBCL或3b级滤泡性淋巴瘤[8]。治疗包括六个周期的口服来那度胺(第1至14天为15毫克)与标准R-CHOP-21组合。总体反应率和CR率分别为92%和86%。严重(3/4级)毒性包括中性粒细胞减少症(31%)、白细胞减少症(28%)和血小板减少症(13%)。中位随访28个月后,估计两年的无病生存和总体存活率率分别为80%和92%。生发中性型和非生发中心型的预后相似。
在R2-CHOP的另一项II期试验中,64名先前未经治疗的晚期DLBCL患者接受了口服来那度胺(第1天至第10天25mg)加标准剂量R-CHOP-21治疗,共给药6个周期[11]。在可用于反应评估的60名患者中,总体反应率为98%(完成率为80%)。24个月时的估计无进展存活率和总体存活率分别为59%和78%。GCB和ABC亚型的无进展存活率相似。血液学毒性是普遍的。25%的患者出现严重(3/4级)非血液学毒性。一名患者在R2-CHOP的第一个周期后在DLBCL受累部位发生肠道穿孔后死于败血症。三名患者发生了第二次恶性肿瘤(急性髓性白血病、胶质母细胞瘤和转移性结肠癌)。
R-CHOP加依布替尼
一项多中心试验报告,838名非GCBDLBCL患者(76%为ABC亚型)在中位35个月后无进展存活率和总体存活率无差异,这些患者被随机分配到R-CHOP加依布替尼组与单独R-CHOP组[12]。在<60岁的患者中,依鲁替尼加R-CHOP与改善的无进展存活率、无病生存率和总体存活率相关,且毒性可控,但在60岁以上的患者加依布替尼副作用增加。
R-CHOP加硼替佐米
一项单臂II期试验评估了R-CHOP加硼替佐米在40名先前未经治疗的DLBCL患者中的使用[13]。88%的患者有部分或更好的反应,75%的患者达到近似完全缓解。在中位随访51个月时,两年无病存活率和总体存活率率分别为64%和70%。添加硼替佐米与周围神经病变的发生率高于平常有关。但使生发中心型和非生发中心型的预后一致。
在164名非GCBDLBCL患者的随机试验中,用硼替佐米(VR-CAP)替代R-CHOP中的长春新碱没有发现任何益处。