十一大浆细胞疾病，以后终于不怕漏诊和误诊。-有来医生

杨晓阳
主任医师

海口市人民医院

血液科

十一大浆细胞疾病，以后终于不怕漏诊和误诊。

2023-12-10 22:59阅读：

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　　1、反应性浆细胞增多症

　　骨髓中正常的kappa/lambda比率为2:1。大于4:1或小于1:2的比率被认为分别满足kappa或lambda单克隆性的定义。

　　这一发现将单克隆丙种球蛋白病与自身免疫性疾病、转移性癌、慢性肝病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或慢性感染引起的反应性浆细胞增多症区分开来，其中浆细胞对轻链类型和kappa/lambda比率均表现出反应性是在正常范围内。病因治疗即可。

　　2、意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）

　　MGUS诊断为符合以下三个标准:

　　●血清单克隆(M)蛋白（无论是IgA、IgG还是IgM）<30g/L

　　●克隆性骨髓浆细胞<10%

　　●没有可归因于浆细胞增殖性疾病的溶解性病变、贫血、高钙血症和肾损伤（终末器官损伤）

　　非IgMMGUS（IgG、IgA或IgDMGUS）是最常见的MGUS亚型。它有可能发展为冒烟型（无症状）多发性骨髓瘤和有症状的多发性骨髓瘤。不太常见的是，这些患者进展为AL淀粉样变性、轻链沉积病或其他淋巴组织增生性疾病。

　　IgMMGUS约占MGUS病例的15%。它与非IgMMGUS分开考虑，因为它有可能发展为冒烟型Waldenstr?m巨球蛋白血症和有症状的Waldenstr?m巨球蛋白血症以及非霍奇金淋巴瘤。极少数情况下，IgMMGUS可进展为IgM多发性骨髓瘤。

　　轻链MGUS是一种独特的MGUS亚型，其中分泌的单克隆蛋白缺乏免疫球蛋白重链成分。它可能会发展为特发性BenceJones蛋白尿、轻链多发性骨髓瘤或AL淀粉样变性。

　　MGUS患者以每年1%的速度发展为更晚期的疾病。与非IgMMGUS相比，IgMMGUS的发生率可能略高，轻链MGUS的发生率略低。MGUS患者的中位生存期仅略短于年龄匹配的对照组。

　　风险分层

　　MGUS患者以每年1%的速度发展为有症状的浆细胞增殖性疾病或淋巴组织增殖性疾病。没有单一因素可以区分患有良性临床病程的MGUS患者与最终会发展为恶性浆细胞或淋巴组织增生性疾病的患者。许多研究调查了疾病进展的潜在预测因素。其中，已将三个不利风险因素结合起来创建了一个风险分层模型，该模型可用于预测MGUS（非IgM和IgM）进展为多发性骨髓瘤(MM)或相关恶性肿瘤的风险：

　　●血清M蛋白水平≥15g/L

　　●非IgGMGUS（即IgA、IgM、IgDMGUS）

　　●血清游离轻链(FLC)比率异常（即，κ与λ游离轻链的比率<0.26>1.65）

　　具有各种风险因素组合的患者在20年内疾病进展的绝对风险为：

　　●3个风险因素（高风险MGUS）–58%

　　●2个风险因素（中高风险MGUS）–37%

　　●1个风险因素（中低风险MGUS）–21%

　　●无风险因素（低风险MGUS）–5%

　　其他研究支持使用这些因素作为进展的预测因子。例如：

　　●这种风险分层在瑞典728例MGUS确诊病例的回顾性研究中得到验证，中位随访时间为10年。该分析证实，上述三个因素中的每一个都在增加进展的可能性。此外，它表明未受累的免疫球蛋白同种型（即免疫麻痹）水平的降低与进展为淋巴性血液病（风险比[HR]2.80）和骨髓瘤（HR2.77）有关。

　　●一项对1384名MGUS患者进行了中位随访34年的研究报告了以下进展危险因素：M蛋白≥15g/L和FLC比率异常。非IgMMGUS患者20年时的进展风险分别为30%、20%和7%，而这两个、一个或两个均无风险因素的患者。IgMMGUS患者的相应风险分别为55%、41%和19%。两种未涉及的免疫球蛋白浓度降低的患者的进展也有所增加。诊断时的年龄和随访时间不是进展的危险因素。

　　●在一项回顾性病例对照研究中，血清中存在异常（单克隆）κ/λFLC比率与疾病进展风险显着升高相关（相对风险[RR]2.5，95%CI1.6-4.0）。

　　●在一项涉及1148名患者的大型队列研究中，与正常比率的患者相比，具有异常FLC比率的患者的进展风险显着更高（HR3.5；95%CI2.3-5.5）。这种效应与血清M蛋白的大小和类型无关。

　　其他因素可以预测进展，但未用于风险分层模型，包括：尿液FLC、骨髓浆细胞百分比增加和恶性骨髓浆细胞免疫表型、免疫麻痹、骨转换标志物增加和基因表达特征。伴有自身免疫性疾病的MGUS患者的进展风险似乎也较低。轻链MGUS进展的危险因素尚未确定。

　　MGUS患者无需治疗。MGUS患者应随病史和体格检查以寻找进行性疾病的体征和症状。所有患者均应在诊断后6个月通过血清蛋白电泳(SPEP)、血清游离轻链(FLC)测定（或尿蛋白电泳）、全血细胞计数、肌酐和血清钙进行实验室疾病进展评估。

　　虽然一些专家将定期实验室检测纳入所有患者的常规随访，但使用风险分层系统来确定实验室检测最有可能提供价值的患者。

　　低风险非IgMMGUS（血清M蛋白<15g/L，IgG亚型和正常血清FLC比率）的患者可以单独进行病史和体格检查。在20年内的进展风险仅为5%。

　　除了病史和体格检查外，所有其他患者每年都会进行SPEP、血清FLC测定、全血细胞计数、肌酐和血清钙跟踪。

　　从MGUS到晚期疾病的演变可能是突然的。因此，如果出现临床症状，应建议患者及时进行医学评估。

　　一般此类患者无需治疗。

　　3、具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病(MGCS)和具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病(MGRS，刚果红染色阳性)以及单克隆免疫球蛋白沉积(PGNMID，刚果红染色阴性，仅免疫组化阳性)

　　MGCS的范围很广，从影响许多器官系统的全身性疾病（例如，轻链淀粉样变性、I型冷球蛋白血症、单克隆免疫球蛋白沉积病（刚果红染色阴性，免疫球蛋白组化阳性））到主要影响一个器官系统的疾病，例如肾脏（例如，获得性范可尼综合征）、神经系统。例如，IgM相关的周围神经病），或皮肤（如巨球蛋白病、硬化性粘液水肿）。

　　MGCS器官损伤的机制是可变的，有时是未知的。详细描述的机制包括组织中的单克隆免疫球蛋白沉积（例如，AL淀粉样变性、伴有单克隆免疫球蛋白沉积的增殖性肾小球肾炎）和单克隆免疫球蛋白的自身抗体活性（例如，大疱性皮肤病、获得性血管性血友病）。其他建议的机制包括补体替代途径激活（例如，C3肾小球肾炎）和细胞因子介导的器官损伤（例如，POEMS综合征）。

　　MGRS确定诊断

　　对于大多数怀疑MGRS患者，均应进行肾活检，除非有禁忌症。肾脏中存在单克隆免疫球蛋白沉积物可确定MGRS的诊断。基于免疫荧光，这些单克隆沉积物必须限于单一类别的轻链和/或重链。肾活检是证明单克隆蛋白肾毒性的唯一方法。这很重要，因为血清或尿液单克隆蛋白的存在本身并不能证明单克隆蛋白是导致肾脏疾病的原因。但是，在以下临床情况下可以推迟肾活检：

　　●基于非肾脏组织活检已确定免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性的白蛋白尿或肾病综合征患者。在没有肾活检的情况下，可以在这些患者中做出肾AL淀粉样变性的推定诊断。

　　●单克隆丙种球蛋白病患者出现与范可尼综合征一致的实验室异常（例如，氨基酸尿、正常血糖糖尿、低磷血症、低尿酸血症、肾病范围蛋白尿）。此类患者具有轻链近端肾小管病的推定诊断。

　　在一些活检结果符合C3肾小球肾炎的患者中，使用标准免疫荧光技术可能无法检测到单克隆免疫球蛋白沉积物。在此类患者中，应在蛋白酶消化后进行石蜡免疫荧光以“揭开”隐藏的免疫球蛋白沉积物。未能识别这些“被掩盖的”单克隆免疫球蛋白可能导致漏诊MGRS并错误地将这些患者诊断为仅患有C3肾小球肾炎。如果石蜡免疫荧光未检测到单克隆免疫球蛋白，则需要通过血清或尿蛋白电泳、免疫固定和/或血清游离轻链试验记录循环单克隆蛋白，以确定C3肾小球病伴单克隆丙种球蛋白病的诊断。此外，应评估补体替代途径，包括检测C3肾炎因子和针对补体因子H的自身抗体的存在，以确定补体失调的原因。

　　由于未知原因，大多数（70%至80%）患有单克隆免疫球蛋白沉积(PGNMID)的增殖性肾小球肾炎患者通过血清和尿液单克隆蛋白检测没有可检测到的循环单克隆丙种球蛋白病，并且没有可检测到的浆细胞或B细胞克隆关于骨髓抽吸和活检。在这些患者中，单克隆蛋白仅在肾脏中发现，当这些患者接受肾活检以评估不明原因的肾功能损害和/或蛋白尿或同种异体移植肾功能障碍时，通常可以确定MGRS的诊断。

　　在单克隆丙种球蛋白病患者中，肾活检通常是安全的。在一项对1993名接受天然或移植肾活检的患者进行的研究中，有和没有单克隆丙种球蛋白病的患者的主要出血并发症发生率相似。

　　MGRS的治疗主要取决于肾损伤的病理类型、产生肾毒性单克隆免疫球蛋白的克隆（浆细胞、B细胞或淋巴浆细胞）的性质，以及肾损伤逆转的可能性.一旦通过肾活检确定了特定病变，更倾向于采用针对病理克隆的化学疗法的治疗方法，其主要目标是保留肾功能。

　　对于大多数伴有单克隆免疫球蛋白沉积（PGNMID）的增殖性肾小球肾炎患者，建议进行克隆定向化疗而不是非克隆定向免疫抑制治疗或保守治疗（2C级）。然而，对于血清或尿液中未检测到克隆或单克隆蛋白、肾功能正常且蛋白尿<1g/天的患者，更倾向于使用抗蛋白尿药物和控制血压的保守治疗；如果三个月后蛋白尿没有减少或肾功能没有改善，可以尝试化疗。

　　对于伴有单克隆丙种球蛋白病的C3肾小球病患者，建议进行克隆定向化疗而不是非克隆定向免疫抑制治疗或保守治疗（2C级）。这种方法类似于用于具有可检测到血清或尿液单克隆蛋白的PGNMID患者的方法。

　　具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病(MGCS)和具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病(MGRS)以及单克隆免疫球蛋白沉积(PGNMID)治疗基本同多发性骨髓瘤，具体如下：

　　●在可检测到浆细胞克隆的患者中，采用与用于治疗多发性骨髓瘤的治疗方案相似的治疗方案。优选硼替佐米（皮下注射1.3mg/m2每周一次）、环磷酰胺（口服剂量500mg每周一次根据肾功能调整）和地塞米松（口服剂量40mg每周一次）。达雷妥尤单抗是一种替代选择，尽管数据有限。如果有血液学反应和无毒性的证据，治疗可以持续长达六个月。先前对其他MGRS相关肾脏疾病的研究发现，改善肾脏结果需要实现血液学非常好的部分反应(VGPR)。

　　●对于具有可检测到的B细胞克隆的患者，采用类似于用于治疗Waldenstr?m巨球蛋白血症的治疗方案。优选利妥昔单抗，单独使用或与环磷酰胺和地塞米松或苯达莫司汀联合使用，因为大多数产生IgM的细胞是CD20阳性。BTK理论亦有效。

　　●未检测到血浆或B细胞克隆的PGNMID，对于未检测到血浆或B细胞克隆的增殖性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积(PGNMID)患者，治疗方法取决于是否存在可检测到的单克隆蛋白血清或尿液。

　　血清或尿液中可检测到单克隆蛋白

　　●对于没有可检测到克隆但在肾脏中有单克隆免疫球蛋白沉积且血清或尿液中可检测到相同同种型的单克隆蛋白的PGNMID患者，有证据支持因果关系循环单克隆蛋白与肾活检病变的关系。此类患者应接受化疗以根除负责产生单克隆蛋白的“假设克隆”。由于尚未在这些患者中检测到克隆本身，因此化疗的选择基于血清（或尿液）和肾脏中鉴定的单克隆免疫球蛋白的同种型：

　　●对于血清（或尿液）和肾脏中存在非IgM型（例如IgG或IgA）单克隆蛋白的患者，采用与多发性骨髓瘤治疗相似的治疗方案。优选硼替佐米（皮下注射1.3mg/m2每周一次）、环磷酰胺（口服剂量500mg每周一次根据肾功能调整）和地塞米松（口服剂量40mg每周一次）。达雷妥尤单抗是一种替代选择，尽管数据有限。如果有血液学反应和无毒性的证据，治疗可以持续长达六个月。先前对其他MGRS相关肾脏疾病的研究发现，血液学VGPR的实现与肾脏结局的改善有关。

　　●对于血清（或尿液）和肾脏中含有IgM单克隆蛋白的患者，优选类似于用于治疗Waldenstr?m巨球蛋白血症的治疗方案。优选利妥昔单抗，单独使用或与环磷酰胺和地塞米松或苯达莫司汀联合使用，因为大多数产生IgM的细胞是CD20阳性。通常会进行一个周期的治疗，并在接下来的几个月内重新评估患者，以确定是否有血液学反应。如果有肾脏和血液学反应的证据，可以考虑再治疗。

　　●血清或尿液中未检测到单克隆蛋白，对于肾脏中存在单克隆免疫球蛋白沉积但未检测到克隆且血清或尿液中未检测到单克隆蛋白的患者，由于尚无明确的明确证据，因此采用化疗进行积极治疗的决定更具争议性。有证据表明病理性克隆是导致肾脏疾病的原因。没有高质量的证据来指导此类患者的最佳治疗。基于临床经验和回顾性病例系列的数据，这些数据表明，血清或尿液中既没有可检测到的克隆也没有可检测到的单克隆蛋白的PGNMID患者可能对经验性克隆定向治疗有反应：

　　●对于出现急性或亚急性肾损伤和/或显着蛋白尿（>1g/天）的患者，倾向于启动克隆定向化疗。此类患者选择治疗方案的方法如下：

　　?在肾脏中存在非-IgM（例如，IgG或IgA）单克隆蛋白沉积的患者中，很难推断患者是否具有假设的浆细胞克隆或B细胞克隆。对于此类患者，在与患者讨论这些疗法的潜在风险和益处后，开始使用浆细胞或B细胞导向疗法进行经验性治疗是合理的。治疗应根据疾病的严重程度和患者的偏好进行个体化。例如，一些专家可能会采取循序渐进的方法，首先给予B细胞定向治疗（例如，利妥昔单抗)，这可能与较少的副作用有关，并为那些对初始治疗无反应的患者改用浆细胞定向治疗。其他专家可能会选择以浆细胞导向治疗开始，或将浆细胞导向和B细胞导向治疗结合作为初始经验治疗。

　　对于肾脏有IgM单克隆蛋白沉积的患者，每周给予375mg/m2利妥昔单抗，持续4周。如上所述，在这种情况下选利妥昔单抗，因为大多数产生IgM的细胞是CD20阳性的。

　　●对于肾功能正常且蛋白尿<1g/天的患者，采用更保守的治疗方法。用抗蛋白尿疗法（血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂）和血压控制治疗这些患者长达三个月。继续通过血清和尿液电泳、免疫固定和无血清轻链检测来监测患者的单克隆蛋白。在蛋白尿没有减少或肾功能没有改善的患者中，化疗试验是合理的。对于出现急性/亚急性肾损伤和/或显着蛋白尿的患者，治疗选择与上述类似。

　　终末期肾病患者

　　在由MGRS引起的终末期肾病(ESKD)患者中，治疗目标不再是保留肾功能。一般来说，不治疗此类患者，除非他们有肾外并发症（例如，轻链淀粉样变性患者的心脏受累）或是肾移植的候选人。肾移植后MGRS频繁且迅速地复发，因此，在移植前实现完全血液学缓解（CR；定义为正常的血清游离轻链比率和免疫固定时没有单克隆蛋白）是必不可少的。治疗未检测到单克隆丙种球蛋白病的患者在肾移植后预防或延长复发性疾病的作用尚不清楚。

　　4、冒烟型骨髓瘤（SMM）（无症状）

　　血清单克隆蛋白≥30g/L或尿本周蛋白≥500毫克/24小时和/或克隆骨髓浆细胞10%–59%和无骨髓瘤或淀粉样变，如果骨骼检查呈阴性，则用MRI、PET/CT或低剂量CT扫描全身评估是否存在骨病

　　风险分层

　　Mayo2018风险分层系统（20/2/20标准）对SMM个体进行风险分层，该系统考虑了以下三个进展风险因素：

　　●骨髓浆细胞>20%

　　●M蛋白>20g/L

　　●参与/未参与的游离轻链(FLC)比率>20

　　对417名SMM患者进行的无干预分析中，这些风险因素能够将患者分为三个具有明显不同进展模式的风险组：

　　●高风险（存在两个或三个因素）——估计中位进展时间(TTP)29个月；预计前两年每年进展的风险为24%，接下来三年每年为11%，未来五年每年为3%。

　　●中等风险（存在一个因素）——估计的中位TTP为68个月；预计前两年每年增长15%，接下来三年每年7%，未来五年每年4%。

　　●低风险（不存在任何因素）——估计中位TTP为110个月；前10年的估计进展率为每年5%。

　　治疗

　　低风险或中风险SMM的管理

　　观察推迟化疗直至疾病进展是低风险SMM患者的标准做法。对于中危SMM患者，也建议密切观察而不是治疗。血清或尿液中M蛋白水平明显升高表明在不久的将来需要进行治疗。

　　因为，一些低风险或中等风险SMM患者无需治疗即可在较长时间内保持稳定，目前尚不清楚使用现有疗法进行治疗能否改善预后。在比较诊断时基于美法仑的治疗与延迟化疗直至进展的随机研究中，早期治疗延缓了进展，但没有改善OS，并且与急性白血病的增加有关。此外，一项比较单药来那度胺与SMM观察的随机试验的亚组分析未显示低风险或中风险SMM患者的无进展生存期(PFS)或OS获益。

　　监测进展

　　监测中低风险SMM个体的方法与国际骨髓瘤工作组(IMWG)建议的方法相似。在诊断时，执行以下操作以排除终末器官损伤和其他可诊断MM的发现：

　　●实验室检查应包括血清蛋白电泳(SPEP)、全血细胞计数(CBC)、血清肌酐、血清钙、带免疫固定的尿蛋白电泳(UPEP)、自由轻链（freelightchain，FLC）比值和骨髓活检。

　　●成像应包括低剂量全身计算机断层扫描(CT)，然后进行全身MRI或脊柱和骨盆的MRI。传统的骨骼检查不再是首选的成像方式。

　　测试后两到三个月，再次测量血清蛋白电泳、血常规、肌酐、钙、FLC比率、UPEP和尿液免疫固定。如果这些测试的结果稳定，测试之间的时间跨度可以延长到每4到6个月一次，持续一年，然后每6到12个月一次。

　　后续影像学研究必须平衡潜在成本和毒性与进展风险：

　　●对于SMM患者，初始CT和MRI无病变，每年进行一次MRI以监测无症状骨病变的发展。

　　●对于SMM患者，其初始成像在MRI上显示一个局灶性病变，每六个月成像一次，交替进行全身MRI和全身低剂量CT。

　　其他可能需要每6个月进行一次影像检查的患者包括初次MRI显示骨髓弥漫性浸润的患者和初次成像检查结果模棱两可的患者。在其他无症状的骨髓瘤患者中，在MRI上发现不止一个局灶性骨病变是MM的诊断和治疗的指征。

　　针对190名SMM患者的单中心回顾性研究阐明了监测M蛋白和血红蛋白水平的重要性，该研究确定具有以下2至3个风险因素的患者在两年内具有高进展风险，因此可能值得进一步检查和/或治疗：

　　●不断变化的单克隆蛋白水平定义为在诊断的前12个月内M蛋白水平增加≥25%（最小增加≥5g/L）和/或在诊断的前六个月内增加≥10%在基线M蛋白≥30g/L的患者。

　　●血红蛋白的不断变化定义为诊断后12个月内血红蛋白浓度下降≥5g/L。

　　●骨髓浆细胞≥20%。

　　在具有0、1、2和3个危险因素的患者中，统计中位进展时间（Estimatedmediantimetoprogression，TTP）分别为12、5、2和1年。同时表现出免疫球蛋白和血红蛋白的个体的两年进展风险为82%，而同时具有这三个风险因素的个体的两年进展风险为91%。

　　监测并发症

　　SMM患者出现多种并发症的风险增加，包括：

　　●骨质疏松症

　　SMM患者应通过双能X线骨密度仪(DEXA)扫描评估骨质疏松症，并优化维生素D和钙的摄入量。如果存在骨质疏松症，可以考虑在没有SMM的患者中使用与骨质疏松症相同的剂量和时间表进行双膦酸盐治疗。

　　●血栓栓塞

　　包括SMM在内的浆细胞恶液质患者静脉血栓栓塞疾病(VTE)和动脉血栓形成的发生率增加。虽然涉及这种发病率增加的机制尚不清楚，但有人提出了继发于持续克隆浆细胞活动的高凝状态。尽管如此，SMM本身并不是VTE预防或特定避免增加VTE风险的药物的指征。

　　●感染

　　浆细胞恶液质患者发生细菌和病毒感染的风险高于普通人群。关于这种风险程度的数据有限，但它可能介于意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS；风险增加约两倍）和症状性MM（风险增加约七倍）之间.对于大多数患者，遵循与普通人群没有区别的标准基于年龄的疫苗建议。对于开始以骨髓瘤为导向的治疗的患者，采用与多发性骨髓瘤治疗患者相似的方法。

　　●继发性癌症

　　MGUS或MM患者发生继发性癌症的发生率也较高。我们建议鼓励SMM患者参加适合年龄的癌症筛查项目。没有建议对该人群进行额外的癌症筛查。(参见“意义未明单克隆丙种球蛋白病的临床病程和治疗”，关于‘继发恶性肿瘤’一节)

　　高危SMM的管理

　　对于根据Mayo201820/2/20标准的高危SMM患者，建议使用来那度胺单药或来那度胺加地塞米松进行治疗，而不是观察，因为这种方法已被证明可以预防器官损伤。临床试验正在评估其他方法，例如单用达雷妥尤单抗和更强化的联合方案，此类方法应保留用于临床试验。想要延迟治疗的患者需要密切观察，每三到四个月评估一次进展情况，如果有进展证据（M蛋白或FLC水平升高）则进行治疗。那些在MRI上有基线异常（弥漫性浸润、孤立局灶性病变或模棱两可的病变）的人应在3至6个月内重复MRI。

　　5、Waldenstr?m巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤与IgM型多发性骨髓瘤

　　WM的诊断是基于对骨髓活检标本的评估、血清蛋白成分的分析以及对临床情况的考虑。要诊断WM，必须满足以下标准：

　　●血清中必须存在IgM单克隆丙种球蛋白（任何大小）。

　　●≥10%的骨髓活检样本必须证明小淋巴细胞浸润，这些小淋巴细胞表现出浆细胞样或浆细胞分化（淋巴浆细胞特征或淋巴浆细胞淋巴瘤），具有小梁间模式。骨髓浸润≥10%的要求是区分WM患者和IgMMGUS患者。研究表明，骨髓受累率低于10%的患者的总生存期与一般人群相似或更好，因此不能很好地贴上恶性肿瘤标签。他们进展为症状性WM的风险较低，约为每年1.5%。正是基于这一理由，这些标准不同于第2国际研讨会标准，允许任何程度的骨髓受累足以确定WM的诊断。这些标准也符合国际骨髓瘤工作组的定义，该定义将骨髓浸润小于10%视为IgMMGUS而不是WM。

　　●这种浸润应表达典型的免疫表型（例如，表面IgM+、CD5-/+、CD10-、CD11c-、CD19+、CD20+、CD22+、CD23-、CD25+、CD27+、FMC7+、CD103-、CD138-）。浆细胞成分将为CD138+、CD38+和CD45-或暗淡。

　　MYD88L265P基因突变已在超过90%的WM患者中发现，有助于将WM与其他疾病区分开来。

　　大多数组织病理学发现为淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)的患者具有与WM诊断一致的循环单克隆IgM。过去，LPL和WM是根据单克隆IgM蛋白的水平随意区分的。目前，与循环单克隆IgM的LPL病例相比，无论单克隆IgM蛋白的大小如何，首选术语是WM，而不是淋巴浆细胞性淋巴瘤。

　　鉴别诊断

　　边缘区淋巴瘤

　　WM和分泌IgM的边缘区淋巴瘤(MZL)之间的区分有时很困难，因为MZL和WM的免疫组织化学特征相似。此外，在5%至10%的MZL患者中可以看到MYD88突变。临床上，MZL更可能表现为明显的淋巴结肿大、脾肿大或结外受累，而WM可仅累及骨髓而无髓外受累。MZL中的IgM水平往往低于WM，通常低于1000mg/dL。

　　意义未明的IgM单克隆丙种球蛋白病(MGUS)诊断标准如上述。检测MYD88L265P突变对这种区分没有帮助；MYD88突变见于90%以上的WM和约50%的IgMMGUS患者。

　　Schnitzler综合征

　　Schnitzler综合征是一种与IgM类单克隆丙种球蛋白病相关的慢性荨麻疹，最常见的是kappa，以及其他特征，可能包括骨痛、骨骼肥大、关节痛、淋巴结病和间歇性发热。没有针对Schnitzler综合征的特异性检测，临床医生必须高度怀疑患有慢性荨麻疹且血清中含有IgM单克隆蛋白的患者。识别这些患者很重要，因为许多患者的症状会在白细胞介素(IL)-1通路受到抑制后得到缓解。Schnitzler综合征患者骨髓有少量或无淋巴浆细胞浸润；这些细胞的总体骨髓受累率应<10%。

　　冒烟型WM

　　符合WM标准但没有任何临床症状且缺乏贫血、肝脾肿大、淋巴结病或高粘滞症证据的患者被认为患有冒烟型Waldenstr?m巨球蛋白血症。这些患者不需要治疗，但需要监测疾病进展。

　　IgM多发性骨髓瘤

　　带有IgM副蛋白的经典多发性骨髓瘤(MM)极为罕见，仅占MayoClinic系列的0.5%。需要根据临床和细胞遗传学特征将IgMMM与WM区分开来。IgMMM的诊断需要证明溶骨性病变和/或at(11;14)易位。仅有不到2%到3%的其他经典WM患者有溶骨性病变。如果存在，这些患者通常被归类为IgMMM，而不是WM。

　　通常，WM患者骨髓中的淋巴浆细胞性淋巴瘤与MM患者骨髓中的浆细胞可以通过缺乏CD56和大量表达克隆性表面免疫球蛋白的小淋巴细胞成分的存在来区分。

　　细胞遗传学异常有助于区分IgMMM和WM。MYD88突变见于WM，而不是MM。相比之下，t(11;14)易位在WM中未见，其存在可诊断IgMMM。在一项研究中，8名IgMMM患者中有7名出现了这种易位，而74名WM患者中没有一名患者出现这种易位。

　　慢性淋巴细胞白血病

　　高达15%的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者可见多克隆丙种球蛋白增加。CLL可以通过其免疫表型与WM轻松区分开来。与WM相比，CLL中的异常B细胞为CD5阳性、CD23阳性和FMC7阴性。WM细胞的基因表达谱研究揭示了比MM更类似于CLL的表型。

　　套细胞淋巴瘤

　　与WM和其他惰性非霍奇金淋巴瘤相比，超过70%的套细胞淋巴瘤(MCL)病例存在细胞周期蛋白D1(bcl-1)的核染色。大多数MCL还具有t(11;14)(q13;q32)，这是在某些MM病例中看到的易位，但在WM中没有。在MCL中，克隆细胞的特征是CD5阳性，CD23阴性。相反，在WM中，克隆群体通常为C5阴性和CD23阴性。

　　淀粉样变性

　　有时，患者可能同时患有WM和IgM相关的全身性淀粉样变性。原发性(AL)淀粉样变性的临床表现取决于受影响器官的数量和性质，可能包括肾病综合征、限制性心肌病、周围神经病、肝肿大、巨舌症或紫癜。

　　治疗：一类推荐BTK，具体参考NCCN指南。

　　6、AL（轻链）淀粉样变性和轻链沉积病

　　选择活检部位

　　AL淀粉样变性的诊断需要在受累器官（例如，肾脏、肝脏）或替代部位（例如，腹部脂肪垫、骨髓）的组织学评估中证实存在淀粉样蛋白原纤维。建议使用腹部脂肪垫抽吸和骨髓活检进行初步评估，因为它们简单、方便且产量高。90%的AL淀粉样变性患者中的一种或两种均为阳性。如果在脂肪垫抽吸和骨髓活检阴性的情况下仍怀疑AL淀粉样变性，则应对受影响的器官进行活检。

　　初始活检部位的选择必须考虑预期产量、部位的可及性以及与手术相关的风险。超过90%的病例肾或肝活检呈阳性；然而，通过微创手术也可以获得高成功率，例如腹部脂肪垫抽吸（60%至80%）、直肠活检（50%至70%）、骨髓活检（50%至55%）或皮肤活检（50%）。

　　不能行牙龈活检，因为它让患者感到不适，并且皮肤活检通常是阴性的，除非有临床参与或皮肤中含有大量脂肪。此外，一些患者有出血体质（例如，获得性X因子缺乏症），这可能会限制主要内脏器官活检的安全性。

　　评估拟诊患者

　　●非糖尿病肾病范围蛋白尿

　　●限制性心肌病或其他原因不明的充血性心力衰竭

　　●在没有已知原发性心脏病的情况下增加NT-proBNP

　　●不明原因的水肿、肝脾肿大或腕管综合征

　　●不明原因的面部或颈部紫癜

　　●巨舌

　　疑似AL淀粉样变性患者的初步评估应包括血清和尿蛋白电泳免疫固定、血清游离轻链比率分析、腹部脂肪垫抽吸和骨髓活检。

　　诊断标准

　　AL淀粉样变性的诊断标准由梅奥诊所和国际骨髓瘤工作组制定，需要满足以下四个标准：

　　●存在淀粉样蛋白相关的全身综合征（例如，肾脏、肝脏、心脏、胃肠道或周围神经受累）。为了作为诊断标准，器官损伤必须被认为与淀粉样蛋白沉积有关，而不是与糖尿病或高血压等其他常见疾病有关。

　　●任何组织（例如，脂肪抽吸物、骨髓或器官活检）中刚果红的淀粉样蛋白染色阳性或电子显微镜下存在淀粉样蛋白原纤维。

　　●淀粉样蛋白与轻链相关的证据是通过使用基于光谱的蛋白质组学分析或免疫电子显微镜直接检查淀粉样蛋白而建立的。

　　●单克隆浆细胞增殖性疾病的证据（例如，存在血清或尿液M蛋白、血清游离轻链比率异常或骨髓中的克隆浆细胞）。

　　大约2%到3%的AL淀粉样变性患者不符合上述单克隆浆细胞疾病证据的要求；对这些患者进行AL淀粉样变性的诊断必须谨慎。

　　鉴于在一般人群中，特别是在老年人中普遍发生意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），单克隆蛋白的存在与淀粉样蛋白沉积的证明可能并不总是表明淀粉样变性是AL型。例如，患者可能患有野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性和伴随的无关MGUS，这可能被误诊为AL淀粉样变性。因此，应直接检查淀粉样蛋白本身的轻链，而不是根据淀粉样变性患者血清中单克隆轻链的存在来假设诊断为AL淀粉样变性。

　　患有高钙血症、骨痛或溶骨性病变的AL淀粉样变性患者应评估是否合并多发性骨髓瘤。

　　鉴别诊断

　　AL淀粉样变性应与其他形式的淀粉样变性、局限性淀粉样变性和其他类型的单克隆免疫球蛋白沉积病区分开来，因为临床过程和治疗明显不同。

　　其他形式的淀粉样变性—其他形式的淀粉样变性包括野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性、遗传性淀粉样变性和AA淀粉样变性。ATTRwt淀粉样变性（年龄相关性淀粉样变性），AA淀粉样变性（以前称为继发性淀粉样变性）是多种慢性炎症性疾病的并发症，例如类风湿性关节炎及其变体、支气管扩张、克罗恩病和其他炎症性肠病、骨髓炎和家族性地中海热。

　　局部淀粉样变性—局部淀粉样变性是指组织中的局部淀粉样沉积物，例如气管支气管树、泌尿道或皮肤；这些沉积物来源于单克隆轻链，但不是由于潜在的系统性克隆性浆细胞疾病。局限性淀粉样变性患者不会发展为全身性疾病（即心脏、肾脏、肝脏或神经受累），也不需要化疗。

　　7、重链病

　　组织诊断

　　受影响组织的免疫组织化学染色（例如，肿块病变、淋巴结肿大、骨髓受累、肝脾肿大）显示存在克隆细胞群，其重链染色呈阳性，而kappa和lambda均呈阴性轻链。

　　HCD的临床表现是患有低级别B细胞恶性肿瘤的患者。

　　α-HCD–胃肠道最常见于α-HCD，导致腹痛、吸收不良伴慢性腹泻、脂肪泻和体重减轻。浆细胞样细胞浸润空肠黏膜是最常见的病理特征。诊断取决于在血清、尿液、肠分泌物或浸润肠黏膜的细胞中识别出没有相关轻链的单克隆α重链。

　　GammaHCD–gammaHCD患者最常出现全身症状、淋巴结肿大、肝脾肿大和贫血，偶尔还会出现上颚和悬雍垂肿胀。约三分之一的患者出现自身免疫表现。GammaHCD通常与多形浸润有关，包括淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞、浆细胞、免疫母细胞和嗜酸性粒细胞的混合物。异常蛋白质仅由没有相关轻链的γ重链组成。

　　?MuHCD–Mu链HCD具有类似于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL；例如，贫血、肝脾肿大）的特征，尽管外周淋巴结肿大不如CLL常见。骨髓中的空泡淋巴细胞/浆细胞和全低丙种球蛋白血症很常见。异常蛋白质仅由没有相关轻链的μ重链组成。

　　●可以通过对受影响组织进行组织病理学检查和/或通过电泳和免疫固定分析血清或尿液样本来诊断其中一种HCD。血清或尿液中的典型单克隆“尖峰”可能并不总是存在。在受影响组织的血清或尿液免疫固定或免疫组织化学染色中，异常蛋白由一条重链（即α、γ、μ）组成，而没有相关的轻链。

　　●有关HCD治疗的报告主要是个案报道。因此，除了使用适当的抗生素对αHCD进行初始治疗（在某些情况下可以治愈）外，以下所有建议均基于低质量证据。

　　?AlphaHCD–建议使用适当的抗生素根除任何并发感染（例如，寄生虫、病毒、幽门螺杆菌、空肠弯曲杆菌）作为alphaHCD的初始治疗（1C级）。

　　对于那些对抗生素没有充分反应的有症状疾病的患者，类似于用于治疗非霍奇金淋巴瘤的化疗是最合适的。

　　GammaHCD–我们建议仅对有症状的患者进行gammaHCD治疗（2C级）。适当的化疗包括美法仑加强的松或用于治疗B细胞淋巴瘤的方案，例如环磷酰胺、长春新碱和强的松联合或不联合阿霉素（例如CHOP方案）。或者，如果异常细胞表达CD20，则抗CD20抗体利妥昔单抗。

　　MuHCD–有症状的muHCD患者的治疗与慢性淋巴细胞白血病患者的治疗相似（例如，糖皮质激素、烷化剂、氟达拉滨）。

　　8、POEMS综合征

　　临床表现

　　●多发性神经病–100%

　　●单克隆浆细胞疾病–100%

　　●脑脊液蛋白增加(>500mg/L)–100%

　　●骨硬化性骨病变–97%

　　●皮肤变化——68%

　　●内分泌病——67%

　　●器官肿大（肝肿大、脾肿大、淋巴结肿大）——50%

　　●体重减轻（>10磅）–37%

　　●疲劳–31%

　　●视乳头水肿–29%

　　●水肿、腹水、胸腔积液——29%

　　●Castleman病–15%

　　●杵状指（clubbing）——5%

　　诊断主要标准

　　POEMS综合征的三个主要诊断标准是骨硬化性骨病变、VEGF水平升高和Castleman病（血管滤泡性淋巴结增生），分别为97%、68%和15%至25%。

　　骨硬化性骨病变—MayoClinic研究中97%的患者在常规X光片中出现骨硬化性病变。47%仅有硬化性病变，51%有混合性硬化性和溶解性病变，而只有2%的骨病变患者出现没有硬化证据的溶解性病变。这些病变可能很小并被误解为良性骨硬化。此外，大溶解性病变周围的小硬化边缘可能很容易被忽视。

　　在45%的患者中发现孤立的骨硬化性骨病变，而其余的则有多个病变。骨盆、脊柱、肋骨和近端四肢最常受累。骨痛和病理性骨折很少见；就诊时不发生高钙血症。虽然骨硬化性骨髓瘤是POEMS综合征的特征，但偶尔有多发性骨髓瘤患者在没有POEMS综合征的情况下出现骨硬化性骨病变。

　　使用计算机断层扫描(CT)扫描或骨闪烁显像对骨病变的检测比平片更敏感。由于病变具有可变的FDG摄取，正电子发射断层扫描(PET)扫描可能无法检测到CT上看到的所有病变。然而，PET/CT可能有助于监测基线FDG摄取量高的患者对治疗的反应。

　　在病理检查中，骨活检显示轻链限制性浆细胞弥漫性浸润。组织病理学发现lambda限制性浆细胞在淋巴聚集体周围形成边缘和骨髓中的巨核细胞增生高度提示POEMS综合征，而不是其他浆细胞恶液质。

　　VEGF水平升高

　　血清或血浆VEGF水平升高是POEMS综合征的一个重要特征，可用于评估对治疗的反应。虽然这些测试的正常参考范围和POEMS诊断的最佳截止值没有明确定义，但梅奥诊所的诊断标准认为VEGF水平至少是正常上限的三到四倍是诊断的主要标准.重要的是，当比较VEGF值随时间变化时，用于两个值的VEGF测量方法必须相同。

　　一般来说，POEMS综合征患者的血清VEGF水平往往比正常对照组和其他神经性疾病中的血清VEGF水平高5至10倍。然而，由于凝血过程中的离体血小板活化以及一些患者存在血小板增多，血小板衍生VEGF的不可预测释放会影响血清VEGF水平。

　　次要标准

　　POEMS综合征的六项次要诊断标准是内分泌异常、皮肤变化、器官肿大、血管外容量超负荷、血小板增多症/红细胞增多症和视乳头水肿，分别为67%、68%、50%、29%、50%和29%。

　　内分泌异常

　　●三分之二的患者在就诊时至少有一种内分泌异常。在梅奥诊所对64名患者进行的一项研究中，内分泌异常也可能在疾病的后期发展，总发病率为84%。

　　●性腺机能减退是最常见的内分泌异常。据报道，在没有原发性性腺功能减退水平的情况下，促卵泡激素水平升高。在一项针对170名POEMS综合征患者的MayoClinic研究中，超过70%的被测男性被发现患有性腺功能减退症。在这项研究中，35名接受测试的患者中有10名（7名男性和3名女性）患有高催乳素血症，38名男性中有10名患有男性乳房发育症。所有四名女性的血清雌二醇水平均正常。

　　●MayoClinic研究中的48名患者中有14名（29%）患有需要治疗的甲状腺功能减退症。另外14名患者的促甲状腺激素水平轻度升高，但甲状腺素水平正常。

　　●16%的患者出现肾上腺-垂体轴异常；另外五名患者在病程后期出现肾上腺功能不全。3%的患者患有糖尿病。四名患者中有三名患者的血清甲状旁腺激素水平升高。

　　鉴于一般人群中糖尿病和甲状腺功能减退症的高发病率，这些内分泌异常被认为不足以满足POEMS综合征诊断的次要标准。

　　皮肤变化

　　总体而言，三分之二的患者出现皮肤变化（色素沉着过度、多毛症、肢端发绀、过多、血管瘤/毛细血管扩张）。主要的皮肤病学表现包括色素沉着过度和血管瘤，后者具有与肾小球相似的组织病理学特征。这些病变称为肾小球样血管瘤，表现为躯干和四肢近端的多处红紫色病变。

　　几乎一半的患者存在色素沉着过度；这一发现很容易被忽视。四分之一的患者四肢出现多毛症，表现为粗黑的毛发。它要么泛化，要么局限于某些身体区域，例如四肢或面部。偶有患者皮肤增厚。大约20%的患者出现肢端发绀和过多症。毛细血管扩张症和血管瘤（占10%的病例）不太常见。

　　一项对梅奥诊所107名患者的回顾性研究报告称，90%的患者至少有一种皮肤表现。每名患者的平均皮肤发现数为2.9（中位数3；范围0至7）。调查结果包括：

　　●色素沉着过度–47%

　　●血管瘤——47%

　　●多毛症–38%

　　●肢端发绀–34%

　　●白指甲–30%

　　●硬皮样改变–26%

　　●雷诺现象–20%

　　●充血/红斑–20%

　　●冲洗–16%

　　●腮红-11%

　　●杵状指——6%

　　治疗与改善血管瘤、白指甲、硬皮样改变、色素沉着过度、多毛症和血管皮肤改变有关。需要进一步的研究来调查特定的皮肤发现是否与预后相关。

　　器官肿大

　　梅奥诊所患者中50%的患者有器官肿大（肝肿大、脾肿大和/或淋巴结肿大）。

　　血管外容量超负荷—难治性、无法解释的腹水和外周水肿可导致严重的发病率。梅奥诊所患者中，29%的患者出现血管外容量超负荷。24%发现外周水肿；腹水（7%）和胸腔积液（3%）则少得多。两名患者在就诊后的几个月内出现心包炎；1例患者出现心包积液。

　　血液学特征

　　器官肿大、红细胞增多症和血小板增多是POEMS综合征诊断的次要标准。红细胞增多症和血小板增多症分别占15%和50%。这些患者还可能有多种全身症状和表现，包括疲劳、体重减轻、发热、骨和关节疼痛以及红细胞沉降率升高，否则可能提示存在恶性疾病（例如，非霍奇金淋巴瘤）、多发性骨髓瘤）、胶原血管疾病（如红斑狼疮）或全身感染（如肺结核）。

　　中枢神经系统受累/视乳头水肿视乳头水肿是诊断POEMS综合征的次要标准。中枢神经系统受累/视乳头水肿—视乳头水肿是诊断POEMS综合征的次要标准。梅奥诊所患者中29%的POEMS患者中40%至55%的患者出现视乳头水肿。几乎所有患者的脑脊液蛋白水平都有所增加，超过一半的患者的脑脊液蛋白水平>1000mg/L。总细胞计数通常是正常的。29%的POEMS患者和其他两个主要系列中40%至55%的患者出现视乳头水肿。几乎所有患者的脑脊液蛋白水平都有所增加，超过一半的患者的脑脊液蛋白水平>100mg/dL。总细胞计数通常是正常的。

　　其他体征和症状

　　肾脏疾病

　　血栓栓塞性疾病—多达30%的POEMS综合征患者发生血栓栓塞事件。动脉事件似乎比静脉事件更常见。

　　肺部受累—根据肺动脉高压的定义，多达一半的POEMS综合征患者会在病程中的某个时间点出现肺动脉高压。

　　国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准

　　用于诊断POEMS综合征的IMWG标准（源自先前发表的MayoClinic研究）:

　　两项强制性标准：

　　●多发性神经病

　　●单克隆浆细胞增殖性疾病

　　加上至少一项主要标准：

　　●在平片或计算机断层扫描上可见的骨硬化或混合硬化/溶解性病变

　　●Castleman病