巨幼细胞性贫血可以引起全血细胞减少，应该跟大细胞贫血和骨髓有巨幼样改变等疾病相鉴，特别是骨髓增生异常综合征，以及和红白血病、甲减肿瘤化疗和先天性红细胞生成异常性的贫血相鉴别。鉴别有困难时可以做诊断性治疗，比如肌内注射维生素B12和口服叶酸，然后观察用药后患者是不是有临床症状的改善，网织红细胞是不是能够升高、巨幼红细胞形态有没有迅速消失，血红蛋白有没有上升，这样可以达到确诊的目的。另外还需要注意病人有没有合并缺铁性贫血。有巨幼贫时红系巨幼的改变可能会被掩盖而不典型，周围血液可以看到有两种类型的红细胞，叫做Ⅱ型性贫血。但这时粒细胞的巨型改变不容易被掩盖，也可以用来鉴别。
