发生一次性行为，存在传染梅毒的风险，但不是100%的几率。梅毒是由梅毒螺旋体感染所引起的一种慢性全身性性传播疾病，主要传染方式是不洁的高危性行为。早期梅毒患者，尤其是没有经过治疗的梅毒患者，精液、阴道分泌物、皮损分泌物中含有大量的梅毒螺旋体，传染性比较强。如果发生性行为，有可能接触一次就发生传染。
梅毒传染还受多种因素影响，如果在性行为过程中采取有效的防护措施，比如使用安全套，有可能降低性行为传播梅毒的风险，但不是100%。梅毒患者如果已经使用青霉素进行治疗，体内的梅毒螺旋体会明显下降，传染性也会显著降低。晚期梅毒患者体内的梅毒螺旋体数量会减少，传染性也会有所下降，所以不能认为一次性行为就一定会传染梅毒。但梅毒确实是一种传染性比较强的性传播疾病，一定要提高警惕。
