十二指肠穿孔诊断相对容易，主要采取手术治疗，部分患者可以采用保守治疗，包括持续胃肠减压、抗感染、补液，维持水电解质及酸碱平衡等等。治疗周期两周左右。
一、一般治疗
1、保守治疗：半卧位，吸氧，持续胃肠减压，抗感染、补液，维持水电解质及酸碱平衡等等。
2、原发病治疗：溃疡引起者术后促进溃疡愈合，包括抑制胃酸分泌，杀灭幽门螺杆菌等等。
二、药物治疗
1、如果是空腹穿孔，腹膜炎有局限趋势，此为药物治疗适应症。应用对革兰氏阴性菌及混合菌感染有效的药物，如第二、三代头孢菌素，半合成青霉素，静脉输液维持水电解质及酸碱平衡，以及奥美拉唑抑制胃酸分泌等治疗。
2、如果餐后穿孔，腹膜炎范围逐渐扩大，同时合并有其他脏器损伤，此为药物治疗禁忌症。
三、手术治疗
1、适应症：诊断明确，腹膜炎无局限趋势，全身情况良好，可以耐受麻醉、手术者。
2、禁忌症：全身情况差，不能耐受麻醉、手术患者。
3、常用手术方式：穿孔修补术、胃大部切除术等。
（1）穿孔修补术：适合十二指肠溃疡穿孔时间超过12小时，腹腔污染严重，或者腹腔内其他脏器合并伤，须尽快结束手术患者，或者全身情况差，合并肝硬化、糖尿病患者。优点是手术时间短，多数患者均可耐受，缺点是导致穿孔的基础性疾病不能彻底根治，需要后期药物治疗或者再次手术。
（2）胃大部切除术：适合于十二指肠溃疡穿孔时间小于12小时，腹腔污染轻，优点为彻底切除病灶，避免二次手术，缺点是手术时间长，患者打击较大，不利于术后恢复。
四、营养治疗
预见术后禁食水超过一周者可以静脉营养支持，部分患者可以施行肠内营养，保证机体足够热量。
五、其他治疗
1、持续胃肠减压，减少消化液刺激，减轻腹胀。
2、腹部远红外线治疗，促进切口愈合。
3、正常排气后，口服中药，促进胃肠功能恢复，减少粘连性肠梗阻的发生。