横纹肌肉瘤的治疗首选手术治疗，外科及放射的局部治疗往往达不到长期生存的目的，只有应用全身性化疗才能明显提高生存率，在儿童期的肉瘤更为明显，合理的综合治疗是治愈横纹肌肉瘤的关键。
一、药物治疗
为获得最大可能的治愈，所有患者均需要化疗。横纹肌肉瘤的化疗通常由静脉给药，在治疗前一般会放置"长期"的静脉留置针。大部分患者的治疗会持续6~12个月(个别会更长，有时由于严重的副作用，计划10个月完成的治疗会延长至15个月)。常用药物包括长春新碱、环磷酰胺等。
1、长春新碱：几乎所有横纹肌肉瘤患儿均使用长春新碱，该药特有的副作用为手足疼痛或下颌、腹部的疼痛，也可以引起神经损伤(周围神经病变)导致手足无力(通常可逆)。至今尚无有效"保护性"药物来防止这种神经损伤，可尝试通过使用维生素E和谷氨酰胺来缓解。
2、环磷酰胺：环磷酰胺(通常与长春新碱和放线菌素，或长春新碱和阿霉素联合给药)和异环磷酰胺(通常与依托泊甙联合)可能引起膀胱损伤导致血尿。这两种药物使用时应给予"保护性"药物即"美司钠"，它可以有效减少这种特殊副作用的发生。
3、伊立替康：伊立替康是一种新药，在治疗转移性横纹肌肉瘤或复发性(治疗后复发或初始治疗从未完全消失者)横纹肌肉瘤中具有较好疗效。不常见的并发症包括严重的恶心、呕吐，血象低下及脱发等，但有时可引起非常严重的腹泻。
二、手术治疗
手术治疗的原则是施行广泛切除术，争取保留肢体，由于边缘切除复发率可高达80%以上，故在四肢做不到广泛切除的病人，截肢仍属必要。
1、原发肿瘤广泛切除术：原发肿瘤广泛切除术包括肿瘤及其周围正常组织的切除。首次治疗应冰冻切片检查手术边缘，根据病理结果决定是否进一步广泛切除。横纹肌肉瘤有时可沿肌间浸润生长数厘米，因此根治术切除范围包括肿瘤所在的整束肌肉，肢体肉瘤要沿受累肌肉的起止点切除。
2、补充广泛切除术：若首次治疗误认为良性切除后，或手术切除不彻底切缘为阳性者，需及时补充广泛切除术。较大的肿瘤或位于深部组织的肿瘤，需放化疗后再手术。
3、淋巴结清扫：肿瘤伴有淋巴结转移，应行肿瘤切除加淋巴结清扫术。头颈部肿瘤较少发生颈部淋巴结转移，一般不常规清扫。泌尿生殖系肿瘤20%出现腹膜后淋巴结转移，应常规清扫。睾丸周围肿瘤约40%出现腹膜后和主动脉旁周围淋巴结转移，应行患侧腹膜后和腹主动脉周围淋巴结清扫术。同时对对侧进行探测，若对侧为阴性不用清扫。
三、放射治疗
1、传统放疗：大部分横纹肌肉瘤患者均需要接受放疗以提高治愈率。患生殖道(阴道、阴唇、宫颈和子宫)胚胎型横纹肌肉瘤的女孩往往提倡保守手术治疗，在先行12周无放疗的化疗后再连续活检。放疗一般在化疗4~5个周期后(大约12周后)进行，但在某些情况下(通常限于儿童脑膜旁横纹肌肉瘤侵犯颅底延伸至颅内)放疗可与化疗同时进行(或在一定时间内尽快进行)。根据肿瘤的部位，大小及组别，放疗一般分20~28次进行。
2、射波刀：射波刀是放疗最先进的方法，是治疗效果最好的。与传统放疗相比，射波刀治疗横纹肌肉瘤减少很多副作用。射波刀与传统放疗有很大的优势，特别是定位的精度，射波刀治疗肿瘤的误差永远小于1mm，最大限度的保护了健康的组织细胞，副作用很少。
四、物理治疗
磁感应治疗：利用铁磁性材料在交变磁场下产热的原理，使肿瘤组织升温到有效温度杀死。磁感应治疗具有靶向性、适形性、自控温、内加热、可重复等特点。利于正常组织与肿瘤之间温差大的特点，成为治疗肿瘤的新的有效手段。
五、其他治疗
1、靶向治疗：随着对横纹肌肉瘤生物学行为的认识加深，新的针对肿瘤细胞的这些特殊靶点的治疗方法也不断的出现。横纹肌肉瘤依赖于IGF-II，新药已得以研发用来阻止Ⅰ型IGH受体与IGF-Ⅱ结合，或者阻止结合后下游的生物学效应。这些新药尽管临床仍不可用，但已显示出作为"单药"或与化疗联合的一定的效果。
2、免疫治疗：由于滤泡型横纹肌肉瘤存在独特的肿瘤细胞特异性的"转位"基因，利用能识别和杀伤这种异常基因的免疫治疗成为可能。评价滤泡型横纹肌肉瘤患者针对自身肿瘤产生免疫的临床预实验正在进行。同时，另一项评价滤泡型横纹肌肉瘤患者利用遗传匹配的兄弟姐妹的异基因干细胞移植来进行抗肿瘤治疗的临床预实验也在进行中。
3、质子治疗：质子治疗是放射线治疗的一种，可利用专门的机器和器具，结合患者不同病灶的形状进行照射。因此可集中剂量，只瞄准病灶实施照射，降低了对正常组织的影响。但其效果是否优于传统治疗尚未得到证实。