人类朊蛋白病多为中年以上发病，临床表现为进展性的精神症状、智力障碍、锥体外系症状等中枢神经系统损伤的症状。
一、典型症状
1、克-雅病：本病多为慢性或亚急性，呈进行性发展，在临床上主要表现为皮层功能损害、小脑功能障碍、脊髓前角损害、锥体束受损等症状及体征，依据其临床表现大体可分为三个阶段。
（1）早期症状：早期症状以精神与智力障碍为主，类似神经衰弱样或抑郁症表现，如情感低落、易疲劳、注意力降低、记忆减退、失眠、易激动等。
（2）中期症状：中期症状以进行性痴呆、肌阵挛、精神异常、锥体束征、锥体外系表现为最常见，部分患者可能出现视觉症状且常常是首发症状，肌阵挛常被认为是此期特征性临床表现。
（3）晚期症状：患者晚期可出现二便失禁、无动性缄默、昏迷、去皮质强直状态。
2、家族性致死性失眠症：患者可出现顽固性失眠，表现为入睡困难、夜间易醒、多梦、梦游，并进行性加重，伴有惊恐发作；随意运动障碍，如共济失调、构音障碍、吞咽困难、肌阵挛等；自主神经功能障碍，可有多汗、流涎、多泪、血压升高、发热、心动过速等。晚期可出现呼吸急促、反常呼吸、情感障碍、皮质性痴呆、木僵、运动减少、震颤、不能站立，最后进入昏迷，突然死亡。
3、格斯特曼综合征：本病以小脑性共济失调、锥体束征、构音障碍、眼震为主要临床表现，常伴有痴呆但程度较轻，常见步态不稳、失明、耳聋、肌阵挛、下肢肌肉无力萎缩、远端感觉减退、腱反射减低、记忆力下降等症状。
4、Kuru病(库鲁病)：本病以小脑性共济失调为首发症状，并贯穿全程，之后出现震颤、眼外肌运动障碍、肌无力，最后完全丧失运动功能。
二、其他症状
患者随疾病进展，可能出现进食困难、呛咳、呼吸心跳异常等。