硝酸甘油抗心绞痛的一个主要缺点，在于这个药有耐药性。硝酸酯类的药物治疗心绞痛，都会有耐药性。这个耐药性主要跟细胞里的巯基被消耗掉有关系。
想要解决这个问题，患者在应用硝酸酯类药物进行抗心绞痛治疗时，每日要保证有8个小时的无药间歇期。也就是有8个小时的时间，身体里没有这个药物。而一旦产生耐药性，如果心绞痛发作，再用硝酸酯类的药物，包括硝酸甘油，就没有效果，带来的后果就比较严重。
所以，在长期服用硝酸酯类药物时，一定要保证有一个无药间歇期，6-8个小时就可以。此外，硝酸甘油可以和含巯基类的药物一起服用，有助于推迟耐药性的产生。耐药性产生之后，可以停药，停药一段时间以后，药性其实又可以恢复。总之，硝酸甘油的耐药性是其最大的缺点。
