根管治疗通常第一次最疼。根管治疗第一次要清理牙齿根管里发炎的牙神经，牙神经未完全坏死时会有痛觉，在清理时会出现疼痛。
针对根管治疗第一次的疼痛，通常是注射局麻药，常用局麻药有盐酸利多卡因、碧兰麻(即阿替卡因肾上腺素注射液)，注射局麻药后再进行第一次根管治疗清理发炎牙神经。发炎牙神经清理干净后，进行第二次根管预备和第三次做根管充填时，根管里就不存在发炎的牙神经，因此第二次、第三次根管治疗通常不会有疼痛。
第二次和第三次做根管治疗时，应用专门的根管测量仪测量根管长度，在正确的长度指导下，根管治疗的第二步根管预备和第三步根管充填，都在安全长度范围内进行操作，根管里已经清除掉牙神经，就不会有任何疼痛，因此只有根管治疗的第一次，清理发炎牙神经最痛。
