伤寒与副伤寒主要治疗手段为药物治疗，通过口服抗生素来控制伤寒与副伤寒的感染。患者出现肠穿孔、肠出血时，需要及时手术治疗。
一、药物治疗
1、喹诺酮类药物：为首选药物，常用的有诺氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星等。鉴于该类药物在动物试验中可引起未成年动物关节及软组织病变，故在18岁以下儿童或青少年、孕妇以及哺乳期妇女应慎用或禁用。对于慢性带菌者，一般选用氟喹诺酮类药物口服，疗程为6周。
2、氯霉素：20世纪80年代以前，氯霉素是治疗伤寒和副伤寒的首选药物，但随着沙门菌对氯霉素的耐药率大幅增加，以及药物潜在的骨髓抑制毒性，目前在多数国家已停用。
3、头孢菌素类：第三代头孢菌素也是目前治疗伤寒和副伤寒的一线药物，有临床研究显示，除对氟喹诺酮类耐药感染者以外，其对伤寒和副伤寒的疗效并不优于氟喹诺酮类；加之其价格相对较贵，一般不作首选，临床常用药物有头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮和头孢噻肟等。
4、阿奇霉素：自20世纪90年代以来，逐步有研究证实阿奇霉素治疗伤寒的疗效，与喹诺酮类及第三代头孢菌素相当(治愈率81%~100%)，且对氟喹诺酮类耐药者仍然有效，其机制可能与药物在细胞内的浓度较高(胞内浓度是血液浓度的50倍以上)有关。
5、其他：对耐药菌株引起的伤寒和副伤寒尚可选用以下药物联合或单药治疗，如阿米卡星、萘替米星、依替米星、替加环素、复方新诺明，以及利福平等。腹泻患者忌用复方苯乙哌啶、盐酸洛哌丁胺(易蒙停)等收敛剂。
二、手术治疗
1、肠出血禁食、静卧、注射止血剂；大出血者输新鲜血，注意水、电解质平衡，必要时手术治疗。
2、肠穿孔及早确诊，及早处理，及时手术治疗。
三、物理治疗
高热者宜用物理降温，慎用解热镇痛药，禁用阿司匹林、消炎痛等对胃肠道有明显刺激的退热药，以免增加肠出血、肠穿孔的风险。