盐酸氟桂利嗪的副作用比较大，最常见的不良反应为困倦或者乏力，发生率约为20%。严重者会出现不分场合、不分时间地进入睡眠状态，所以即使是在睡前口服，次日仍然需要避免驾驶汽车、飞机、轮船，从事高空作业，机械作业及操作精密仪器。
约有11%的患者会出现体重增加和食欲增加。长期用药的患者可能会出现抑郁症表现，有抑郁病史的女性患者，比较容易发生这个副作用。老年人容易发生锥体外系症状，如运动迟缓、强直、静坐不能、口颌运动障碍、震颤等。
罕见的副作用报道有胃肠道反应，如胃烧灼感、恶心、胃痛。中枢神经系统症状会出现失眠、焦虑。另外还有溢乳、口干、肌肉疼痛、皮疹等副作用的发生。有抑郁症史、帕金森病，或其他椎体外系疾病症状的患者禁用。
使用的时候需要严格控制药物剂量，当应用维持剂量达不到治疗效果，或者长期应用出现椎体外系症状时，需要减量或者停服。此药属于处方药，必须在医生的指导下合理使用。
