良性骨肿瘤

　　软骨母细胞瘤

　　软骨母细胞瘤是一种良性，生长活跃的，有时具有侵袭性的骨肿瘤，远处转移罕有发生。Ebeid等最近发表了一项回顾性研究，对91例软骨母细胞瘤患者行病灶内刮除术并用不同灭活方式处理，局部复发率为3%，相对于文献中报道的同样手术方式的复发率低。在他的报告中，除了常规刮除病灶后，在72.5%（66例）患者中使用了高速磨钻。骨缺损填充材料为自体骨，人工骨，骨水泥，或不同移植物混合。在59例患者手术中应用了过氧化氢，这也是该组病例使用的唯一灭活试剂。在66例使用高速磨钻的患者中，没有一例复发；而在25例没有使用高速磨钻的患者中，3例患者出现了复发。这种差异具有统计学意义（P=0.017）。这种利用高速磨钻对病灶进行彻底处理的方法可能与低复发率有关，作者也将其较低复发率归因为高速磨钻的使用，而非其它处理方式。

　　骨纤维异常增生

　　在一项对55例胫骨骨纤维异常增殖症（OFD）的回顾性研究中，Park等证明了非手术方法的有效性，92％的病灶在13岁之后就稳定。疾病稳定的具体定义为增长<1%，X线平片无明显变化，在该项研究中发现，对胫骨OFD刮除后的复发率为67％，而广泛切除局部复发率为0％。Westacott等也发现非手术方式也能达到病情稳定，他们有一组28例胫骨的OFD的观察研究，并未发现转化为造釉细胞瘤，需要手术干预的因素包括患者年轻，双侧病变受累。基于文献中报道的可以通过非手术方法进行观察，而非手术治疗，并未发现有转变为造釉细胞瘤的病例，所以目前并不认为OFD和造釉细胞瘤之前有相关性，更可能是完全不同的两个诊断。

　　多发性遗传性骨软骨瘤（MHE）

　　Jackson等对MHE患者脊柱进行了影像学评估，在227例MHE患者中，有21例进行了脊柱检查，只有8例发现存在脊柱病变，这项研究显示脊柱肿瘤患者更容易出现肋骨和髂骨受累。肋骨及骨盆均存在病变对于提示脊柱也存在病变的敏感性和特异性分别为100%和69%。未合并脊柱病变的患者平均年龄是10.9岁，合并脊柱病变的平均年龄是12.6岁。该组病例中仅有一例脊柱病变患者由于存在神经症状需要进行手术干预。对于MHE患者，当出现神经症状时应考虑进行脊柱核磁检查，或对于肿瘤部位累及肋骨及骨盆时也应进行脊柱部位检查。

　　儿童患者使用骨水泥

　　当对良性侵袭性骺周围骨肿瘤进行病灶刮除时，通常使用骨水泥和植骨来填充骨缺损。对于骨骼未成熟患者，在骺板周围使用骨水泥时可能导致骺板发育异常。一项相关的研究证实了这种可能性，他们发现骨组织在47℃作用1分钟后即出现骨组织的损伤，当骨组织在60℃的作用下即会出现骨坏死。Harving曾对一种常用骨水泥进行聚合时温度测定，峰值为60±0.7℃，这一温度远超过47℃，但该项研究并非体内研究。Wallace研究发现刮除后填充骨水泥或植骨两种方式的的在局部复发率，再手术率和生长停滞/异常方面无差异。尽管有人担心骨水泥在邻近骺板时使用会导致损伤，但目前报道仍证明是安全的，特别是对于需要结构支撑时仍可考虑使用骨水泥。

　　骨囊肿

　　对于儿童骨囊肿的治疗仍存在争议，目前存在多种治疗方法和理念。动脉瘤性骨囊肿（ABC）具有局部侵袭性，并且可能发生在一些外科治疗十分困难的部位，目前报道的局部复发率为10%-59%。对于ABC的微创治疗目前越来越被大家采用，Shiels及其同事报道了经皮注射强力霉素治疗16例骺板周围ABC，每隔8-12周注射一次，当溶骨区域被新生骨填充变实或连续两次注射后病变稳定后即停止注射。患者平均需要进行6.4次注射，复发率为6%。所有患者平均随访42.4个月，31%的患者愈合修复，对于5例骺内或跨越骺板的ABC病例，骨桥出现的面积占骺板面积<15%，但不需要进一步干预，随访发现骺板骨化形成时间为平均随访时间为39.2个月时出现。

　　目前大家仍在寻找单纯性骨囊肿（UBC）的“理想”治疗方法。

　　Green等报告了一组91例单纯性骨囊肿的回顾性研究，其中61例采用非手术治疗方法，30例接受了活检或/和粗针活检。两者治疗效果相似，观察组有效率为95.7%，干预组为84.4%。有效的评价标准为X线上可见囊性部分全部或部分愈合。这在治疗组和观察组均有大约20%的患者出现完全修复。有研究对肱骨近端单纯性骨囊肿进行了外科干预，在该项III级证据研究，作者比较了三种干预方式：内引流钉，弹性钛克氏针（TEN），刮除植骨，三组的病例数无显著性差异，相对于内引流和刮除植骨，使用TEN的患者复发率最低，但无显著性差异。

　　Donaldson和Wright报告了一组24例长期随访病例，该研究为随机对照临床研究比较了病灶内注射甲强龙和骨髓，随访结束时患者平均年龄为17.2岁，从初次治疗后平均随访7年，没有1例患者在随访结束时在X线片上表现出完全愈合，没有再次出现病理骨折，患者功能良好。

　　儿童原发恶性肿瘤和保肢手术

　　在儿童恶性肿瘤保肢治疗领域，作者回顾了新的技术、传统保肢技术的并发症。Aponte-Tinao回顾了16例10岁以下接受新鲜冻存异体骨重建的患者，通过随访发现由于并发症再次手术的潜在风险是38%，最常见的并发症是骨折，截肢率为4%，对于邻近骺板的肿瘤切除后全部患者均出现不同程度肢体不等长。

　　Ayvaz等报道了一种新的在股骨、胫骨及肱骨保留骺端的技术，他们通过钛笼进行打压植骨并对邻近关节缺损进行重建，植骨材料为自体骨+异体骨混合物，固定方式为钢板螺钉。该研究中有8例患者包括尤文肉瘤，骨肉瘤和软骨肉瘤。在这8例患者中，7例愈合，其中1例由于骨不愈合出现了内固定断裂。3例患者出现了肢体不等长。

　　其它的中段切除/重建方法包括带血管腓骨移植，Cashin等报道了3例A-frame双支撑技术重建股骨远端邻关节缺损，而非传统的单腓骨支撑，并且作者还使用了可延长电磁髓内针进行二期肢体短缩的矫正，3例患者获得了骨性愈合，延长后的功能良好。

　　在经典的带血管腓骨移植重建（FVFG）方面，McCullough等报告了29例患者，11例为肿瘤切除后缺损重建。随访结果显示带血管腓骨移植远期完好率有着明显的优势，93.1%。79.3%的患者功能恢复基本正常（MSTS评分90%）。44.8%的患者出现并发症，平均每人为2.1次。术后早期并发症包括内固定失败，腓总神经损伤，浅表感染，移植物栓塞；迟发感染包括内固定失败，移植物骨折、不愈合、膝关节过伸，肌腱断裂，皮缘坏死。

　　对于儿童和青少年患者，能够保留自己的关节面对于远期的功能的受益是显著的。不断有创新性技术用于恶性肿瘤保肢治疗中，但目前这些创新方法都限于小量病例，保肢后患者多面对多次手术。

　　基础研究和靶向治疗进展

　　新型靶向药物

　　小儿TRK融合基因中酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。NTRK基因表达编码一个调节神经系统可塑性的酪氨酸激酶抑制剂家族。目前二代测序和FISH可以明确鉴定NTRK突变情况，特别是在神经组织起源以外的实体肿瘤，如婴儿型纤维肉瘤。主要作用机制为非特异络氨酸激酶抑制剂（克唑替尼，来沙替尼，恩替替尼）。首个高选泛TRK抑制剂拉克替尼被认为是一项重要突破，该药已被批准用于儿童和成年。相关临床研究包括纳入55例的I期临床，1/2期联合实验儿童病例（SCOUT）和2期篮子实验青少年和成人（NAVIGATE）临床试验。在1/2期联合实验儿科试验（SCOUT）中，经证实TRK融合肿瘤的客观缓解率为93％（15例中14例有效），在中位随访时间为5.6个月时，仍持续有效。一项更大宗病例的研究（共159例，包含先前发表的55个患者）显示客观缓解率为79％，其中完全缓解为16％。儿童缓解率为92％较成人的72%高。该药起效较快，中位时间为1.8个月，作用效果持久，中位反应持续时间为35.2个月。

　　最近获批准的另一种NTRK抑制剂恩曲替尼，该药物同时靶向NTRK和ROS1（ROS原癌基因）两个靶点，适用于成人和12岁以上儿童NTRK融合基因阳性实体瘤以及ROS1阳性转移性非小细胞肺癌。像拉罗替尼一样，恩曲替尼对于NTRK融合阳性实体瘤患者也具有持久性的临床作用。在最近发表的对3个1/2期联合试验（ALKA-372-001，STARTRK-1和STARTRK-2）的汇总分析中，总体缓解率为57％，完全缓解率为7％，平均缓解持续时间为10个月。值得注意的是，在儿童恩曲替尼试验（STARTRK-NG）中，包括12岁以上的儿童，缓解率高达100％。像所有接受TKI治疗的肿瘤一样，耐药性情况的出现也十分显著。过去几年中对导致对拉克替尼和恩曲替尼产生耐药的机制已研究较为充分。为解决耐药问题，两个用于儿童和成人的二代NTRK抑制剂目前处于临床实验阶段，selitrectinib和reprotrectinib的临床试验。

　　TRK抑制剂对于NTRK融合阳性的肿瘤患者应该说是一个重大的突破。这些药物对NTRK融合阳性的肿瘤病例表现出的疗效似乎与组织学关联性不大，从而使我们开始对肿瘤的分子特征进行分类，而非之前的通过病理学的组织形态进行分类。这一理念转变支持了现有的篮子实验的设计。

　　尤文肉瘤的靶向治疗：2009年，研究人员明确了EWS-FLI1融合蛋白通过结合RNA解旋酶A（RHA）的远端部分，从而增强了其转录。3年后，小分字化合物YK-4-279有效地将EWS-FLI1与RHA分离。最近，研究揭示了该小分子确切的作用机理，即通过破坏剪接体中蛋白质相互作用而发挥作用。作为首个在EWS中显示有治疗价值的药物，目前正在开展用于顽固性或复发性尤文肉瘤的临床药物YK-4-279（TK216）的I期爬坡临床实验。

　　另一种方法是解决赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）在尤文肉瘤中高表达的现象。研究表明它是共阻遏物NuRD的关键组成部分，它可以介导EWS-FLI1的转录的抑制功能。LSD1在肿瘤组织内没有突变，这使其成为有吸引力的靶点。特异性和非竞争性可逆LSD1抑制剂HCI-2509逆转了EWS-FLI1和EWS-ERG的转录特征。EWS-FLI1细胞对HCI-2509诱导的凋亡作用敏感性提高了10倍，这显示对肿瘤发挥作用的特异性。目前，有两项使用不同LSD1抑制剂治疗复发性或难治性尤文肉瘤的临床试验在进行中。

　　正在探索的尤文肉瘤另一种治疗方法是免疫治疗。目前已知尤因肉瘤几乎没有免疫或炎性浸润。为了诱导免疫应答，将自体肿瘤细胞转染RNAibi-shRNA弗林蛋白酶和rhGMCSF转基因，从而产生了有助于抗原呈递和淋巴结内募集树突细胞的疫苗（Vigil）。此外，弗林蛋白酶抑制了TGB1和2的免疫抑制蛋白。一项纳入12名进展期或转移性EWS患者的前期实验，显示1年总生存率为75％，之后前瞻性随访研究确认了73%的1年生存率，显著高于非Vigil治疗组的23%，总生存期较非Vigil长17.2个月。

　　硬纤维瘤的Gamma分泌酶抑制剂：硬纤维瘤（侵袭性纤维瘤病）对于患者和医生而言都是非常有挑战的。尽管不能归类为“良性”肿瘤，但其在局部具有侵袭性，通过治疗通常会对患者的生活质量产生较大影响。在2015年，软组织骨和肉瘤组织（STBSG）发表了共识声明，建议初次就诊时选择观察1-2年作为一线治疗。对于肿瘤进展或复发的患者，目前可选择方案包括放疗，手术，药物和针对WNT通路的靶向治疗（β-catenin核内积累），但反应率均有限。最近，WNT与Notch通路之间的相互作用被认为是新的靶点。Notch通路高度保守，在正常组织发育（分化，增殖和凋亡）中起作用，并且在通路失调时也具有致癌可能。γ-分泌酶是Notch细胞内结构域释放的下游介质，并且已成为包括硬纤维瘤在内的多种肿瘤靶点。非竞争性γ-分泌酶抑制剂Nirogacestat在17例复发性类硬纤维瘤患者中表现出29％的部分缓解率和29％的稳定病情。目前正在进行一项针对成人进展期硬纤维瘤/侵袭性纤维瘤病的3期，随机，双盲，安慰剂对照试验，另外一项是儿童硝烟司他2期试验（NCT04195399），该临床试验由COG牵头。

　　在尤文肉瘤治疗中，发现有效的靶点是近期的热点；对于之前被忽视的硬纤维瘤，目前由于新的靶点的发现又引起了大家的研究热情。对于Nirogacestat在硬纤维瘤中的临床实验数据尚处于早期阶段，但这是一种目前尚无“一线”经典疗法的肿瘤，如果具有一定疗效，且潜在的全身毒性可接受将是一项重大突破。

　　现有治疗方案的改进

　　横纹肌肉瘤维持治疗时间：横纹肌肉瘤是化疗敏感性最高的几种肉瘤之一，非转移的横纹肌肉瘤5年生存率为75％。然而，在过去的30年中，该病的治疗进展非常有限，尤其是预后较差的患者中，在这些患者中基因特征为PAX易位。既往对于治疗维持时间进行了充分的研究，北美方案治疗通常维持24至42周，欧洲方案通常持续22至27周。这些治疗持续时间是基于40年间不同临床试验结果。

　　然而，最近，欧洲软组织肉瘤协作组（ESTSSG）发表了一项随机对照试验的结果，一组为标准治疗方案，患者接受异环磷酰胺，长春新碱和放线菌素D（±阿霉素）以及局部治疗，治疗组治疗方案为长春瑞滨和环磷酰胺的维持治疗。尽管两组的3年无事件（复发、转移）生存率无显着差异，但治疗组的总生存率明显更好：87.3％比77.4％，P=0.011。尽管还有其它几种方法可以改善横纹肌肉瘤的治疗效果，但增加维持治疗看来是目前提高生存率的直接方法，对于中、高危横纹肌肉瘤患者在一些医院已经常规使用。