导致天疱疮发病的直接原因应该是血液中产生一些毒素，这个毒素称为自身的抗体，天疱疮的自身抗体称为桥粒芯蛋白，分为桥粒芯蛋白1和桥粒芯蛋白3。抗体是血液自身产生，会攻击表皮连接成分，即桥粒芯蛋白成分，使得表皮细胞之间脱落，产生临床可以看到的水疱或糜烂。
但是是何种原因导致血细胞产生这种自身抗体，目前科学家尚未明确，从临床经验感觉到，往往是一些精神因素，如比较劳累、最近比较操心或情绪很不好等，容易导致天疱疮发生。并且天疱疮患者在治疗过程中，如果治疗很顺利，皮损已经完全愈合的情况下，再遇到类似的精神问题，此病也容易复发。
