二尖瓣狭窄最常见的病因是风湿性心脏瓣膜病。心脏瓣膜分为二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣和肺动脉瓣，风湿性心脏病是由于链球菌感染引起的继发性变态反应，主要侵犯心脏瓣膜，最主要侵犯的是二尖瓣，二尖瓣发生慢性炎症改变、形态变化，包括长期炎症引起二尖瓣膜的增厚、粘连，二尖瓣前叶和后叶粘连而不能打开，造成二尖瓣的开放受限，引起二尖瓣狭窄。

二尖瓣狭窄的同时通常合并二尖瓣的关闭不全，在二尖瓣需要开放时不能完全充分地开放，这是二尖瓣狭窄。同时，在二尖瓣需要关闭时不能完全进行闭合，出现二尖瓣反流，称为二尖瓣关闭不全。

风湿性心脏瓣膜病最常引起的瓣膜的疾病是二尖瓣，其次是主动脉瓣，再其次是肺动脉瓣和三尖瓣。还有部分老年性退行性疾病，也会引起二尖瓣病变，DNA比较少见。