指甲变厚、变黄，通常由于真菌感染导致灰指甲，医学称为甲癣或者甲真菌病，一般使用抗真菌药物进行治疗。如果数量较少、病变不严重，可以考虑使用外用抗真菌药物进行治疗。如可以选择阿莫罗芬搽剂、环呲酮胺搽剂等外擦，这些药物具有比较好的渗透性，渗透到甲板内部杀灭深层甲真菌。普通药物比如达克宁、美克乳膏等渗透力不够，用来治疗灰指甲效果较差。
如果多个指甲都变厚、变黄，可以采取口服抗真菌药物进行治疗，比如伊曲康唑、特比萘芬等，经过临床验证属于安全、有效的抗真菌药物。一般只要遵照医嘱，按照疗程使用，多数灰指甲可以治愈，新长出来的指甲一般能恢复正常，而变厚、变黄的病变指甲可以逐渐被替代掉。所以目前灰指甲已经不像以前一样难治疗，以前使用手术拔甲等方式，痛苦较大，效果不一定好，但现在使用好的抗真菌药物内服外用，多数灰指甲可以治愈。
