胃肠道间质瘤一般瘤体较大，手术原则要求完整切除，取出标本。这种情况一般不采用腔镜内手术，应采用传统的开腹手术，手术的原则应将瘤体彻底切除，瘤体与周围组织相粘连，或者已穿透周围器官时，应将粘连及邻近的器官一并切除。一般不必要进行广泛的淋巴结清扫，如侵及邻近器官需进行姑息性切除的，或者术中冰冻病理显示切缘阳性的，可给伊马替尼控制术后的复发率，以改善预后。一般完全切除的病例，术后的复发明显高于部分切除的病例。另外术前要与患者进行良好的沟通，因为胃肠间质瘤有相当的病例对邻近器官有侵袭，可能要进行相应的器官切除。
