目前贲门癌的病因学尚不清楚，但无证据表明贲门癌具有遗传性。目前认为贲门癌的病因主要与不良生活习惯和饮食习惯相关，如长期吸烟的患者，烟草吸入对口咽和食管，甚至贲门处的黏膜都会造成损害。而在损伤后的修复过程，若呈现过度的表现则为肿瘤埋下隐患。
喜爱腌制饮食的患者，由于亚硝酸盐类摄入过量，造成食管黏膜的慢性炎症改变，炎症损伤后，身体自发的修复过程过度是肿瘤的开端。部分患者喜饮热汤或进食烫食，过热的饮食容易烫伤食管黏膜或贲门黏膜，修复过程中同样可能造成增殖过度而引发肿瘤。患者由于长期外食，合并幽门螺杆菌感染，造成反复发作的胃炎、胃糜烂以及胃溃疡迁延不愈，此时的慢性胃黏膜损伤也可引发相应部位的恶性肿瘤。
