肝硬化外周血三系减少的原因，主要是肝硬化合并脾大、脾功能亢进导致血细胞破坏引起，以及与肝脏自身合成和造血有关的物质减少有关。
目前已经证实血小板减少，在很大程度上和肝脏合成的促血小板生成素减少有关。肝硬化患者流经肝脏的血液阻力升高，会引起胃肠道淤血，导致门静脉高压症，而脾脏血液也要流回到肝脏，所以脾脏也会出现淤血性的肿大。
脾大会导致脾功能亢进，脾脏是人体破坏血细胞的场所，包括白细胞、血小板以及部分红细胞都要在脾脏里破坏，脾功能亢进就会使得三系明显减少。
白细胞减少会增加感染的风险，血小板减少会增加出血的风险。另外，肝硬化还有可能会引起骨髓的造血功能的下降，同样也会引起三系减少。
