部分肝癌患者大量晚期，由于肿瘤生长部位不同，部分患者会出现严重疼痛，称为癌痛。部分患者由于肿瘤生长位置比较在肝脏中心，没有影响肝脏被膜，疼痛不明显。侵犯肝被膜的患者，此种癌痛最有效的治疗药物是吗啡类药物，包括口服缓释吗啡，另外疼痛不明显的阶段可以服用曲马多，另外更轻的患者可以服用非甾体抗炎药，称为三阶梯镇痛疗法。
比如肿瘤侵犯肝被膜，引起神经疼痛初期阶段，可以服用非甾体抗炎药，如双氯芬酸钠以及退热栓、止痛栓贴剂缓解疼痛，达到中度癌痛的患者，可以服用弱阿片类止痛药，如曲马多类，曲马多缓释片。如果患者出现严重癌痛，首选各种吗啡类制剂，包括缓释吗啡，还有其他强阿片类药物，如芬太尼透皮贴，对于缓解严重肝癌晚期疼痛，均是最有效的治疗措施。
