青霉素最严重的不良反应是过敏性休克，严重者可以导致患者死亡。青霉素一般对人体的毒性比较小，但应用后也可能出现四个主要的不良反应，比如过敏反应、赫氏反应、青霉素脑病以及二重感染，其中以过敏性休克最为严重。
过敏性休克一般都发生在注射之后数分钟内，表现为呼吸困难、紫绀、血压下降、昏迷、肢体强直，有些会出现惊厥，可以在短时间内导致患者死亡。而各种给药途径和应用各种制剂的青霉素，都可以引起过敏性休克，但静脉注射的发生率最高。过敏反应的发生和药物剂量的大小没有关系，对青霉素高度过敏的患者，可能只是使用极微量的青霉素，但也可以引起过敏性休克。
对于有青霉素过敏史的病人建议改用其他类的药物进行治疗，应尽量避免再次使用青霉素类的药物，以防止出现严重的过敏性休克而导致患者死亡的发生。
