幼年型粒-单核细胞白血病是一种婴幼儿期起病的血液系统恶性疾病。根据2016年髓细胞性肿瘤及白血病诊断标准，幼年型粒-单核细胞白血病属于骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤的亚型，是一种罕见的儿童恶性克隆性疾病，其发病机制中最重要的是RAS信号通路的突变。本病作为一种侵袭性疾病，其特征是单核细胞过度增生造成脾、肝、胃肠道和肺等器官的浸润，临床主要表现为发热、皮疹、贫血、肝脾及淋巴结肿大。本病病情进展迅速、患儿预后不佳，早期诊断并尽早行造血干细胞移植治疗，仍是目前大部分幼年型粒-单核细胞白血病患儿的最优选择。

幼年型粒-单核细胞白血病主要病因为基因变异，与多种突变基因引起RAS/促细胞分裂原活化蛋白激酶信号通路异常有关，本病好发于努南综合征、Ⅰ型神经纤维瘤、因其他恶性肿瘤接受放化疗的患儿以及长期接触致癌物质儿童，致癌物质等因素可以诱发本病。

基因变异

随着分子生物学的发展，对幼年型粒-单核细胞白血病的研究越来越深入，发现约90%的患者存在基因变异，包括RAS基因突变(NRAS、KRAS)及其下游通路的突变(PTPN11、CBL、NF1)，其中约35%患儿为NRAS或KRAS基因体系突变，约11%的患儿存在NF1表现或者携带NF1基因突变，约10%～15%的患儿携带CBL基因突变。RAF/MEK/ERK信号通路、PI3K/AKT/mTOR信号通路、RAS/GDS信号通路均是RAS的下游信号通路，在白血病的发生和肿瘤的进展中均具有重要作用。

致癌物质

儿童长期接触放射线、苯、二手烟中的砷、氢氰酸、甲醛等，均可诱导幼年型粒-单核细胞白血病的发生，具体作用机制不明确。

幼年型粒-单核细胞白血病是一类儿童期起病的骨髓增殖性疾病，占儿童白血病的2%～3%，发病率约0.6/10万～1.2/10万。幼年型粒-单核细胞白血病主要见于婴幼儿，男孩发病率明显高于女孩，男女比例约为(1.4~2.5)∶1。多发生在儿童早期，60％的患儿在2岁以内发病。

努南综合征、Ⅰ型神经纤维瘤患儿

幼年型粒-单核细胞白血病部分基因突变类型与这些疾病的基因突变重叠，而这些基因与RAS/MAPK信号通路关系密切，导致这些疾病可进展为幼年型粒-单核细胞白血病。

长期接触致癌物质儿童

长期接触放射线、苯等致癌物质的儿童容易诱导幼年型粒-单核细胞白血病的发生。

因其他恶性肿瘤接受放化疗的患儿

因为其他恶性肿瘤接受放疗、化疗的患儿也可诱发幼年型粒-单核细胞白血病。

幼年型粒-单核细胞白血病的主要症状为发热、皮疹、贫血、出血、脾肿大，有时部分患者会出现肝脏和淋巴结肿大、呼吸急促、干咳、腹泻等症状。还有可能并发感染、单个或多脏器功能衰竭等疾病。

• 发热、脾脏肿大、发育迟缓、易怒。

• 皮肤损害，斑丘疹或湿疹样皮疹、黄色瘤、牛奶咖啡斑等。
  

• 贫血，表现为面色苍白、食欲不振、乏力、易疲劳、头晕等。
  

• 出血，皮肤黏膜出血点、牙龈出血、血尿等。
  

• 发育、精神相关症状，患儿可出现发育迟缓、食欲下降、易怒。

本病部分患者有肝脏和淋巴结肿大、呼吸急促、干咳、腹泻等，这是单核细胞过度增生造成肝、胃肠道和肺等器官的浸润所致。

感染

患儿细胞免疫功能低下，极易发生细菌病毒感染，以肺部感染多见，患儿表现为高热、全身乏力、呼吸困难等。

单个或多脏器功能衰竭

癌细胞浸润性范围很广，肝脏、胃肠道、肺部浸润多见，也可出现心脏和肾脏的损伤，可表现为呼吸困难、心率增快、黄疸、肝区疼痛、少尿、无尿、嗜睡甚至昏迷等，患儿可能因此死亡。

当患儿出现发热、皮疹、面色苍白、乏力、牙龈出血、发育迟缓等症状时要及时到儿科就诊，通过血常规、外周血胎儿血红蛋白、染色体、骨髓以及突变基因检查、结合发热、皮疹、贫血、出血、脾肿大等表现可对本病进行诊断，但要注意本病要与类白血病、慢性粒细胞白血病等疾病相鉴别。

• 努南综合征、Ⅰ型神经纤维瘤、因其他恶性肿瘤接受放化疗的患儿以及长期接触致癌物质儿童进行定期体检非常有必要，一旦体检中发现白细胞增多及血小板减少等都需要在医生的指导下进一步检查。
  

• 发现发热、皮疹、贫血、出血、脾肿大等症状，高度怀疑幼年型粒-单核细胞白血病时，应及时就医。
  

• 已经确诊幼年型粒-单核细胞白血病的患者，若出现全身乏力、呼吸困难、少尿、无尿、嗜睡、昏迷等，应立即就医。

• 大多患儿优先考虑去儿科或血液科就诊。
  

• 若出现其他严重不适反应或并发症，如呼吸困难、少尿、无尿、嗜睡、昏迷等，应立即前往急诊科就诊。

• 患者年龄？
  

• 因为什么来就诊的？
  

• 目前都有什么症状？(如发热、皮疹、乏力、易疲劳、头晕、牙龈出血等)
  

• 既往有无其他的病史？
  

• 既往有无其他恶性肿瘤接受放化疗史？
  

• 既往有无长期接触致癌物质史？
  

• 儿童生活环境有无长期吸二手烟史？

体格检查

检查有无肝脾和淋巴结肿大，了解机体的整体健康情况。

血常规

外周血白细胞计数增高，单核细胞绝对值计数大于1×10^9/L，伴血小板减少、血红蛋白降低。

骨髓形态学检查

骨髓表现为粒系增生为主，单核细胞增多常不如外周血明显，通常占骨髓细胞的5％～10％，原始细胞(包括幼稚单核细胞)占骨髓细胞比例<20％。

外周血胎儿血红蛋白检查

半数幼年型粒-单核细胞白血病患儿胎儿血红蛋白增高，可以进一步提供确诊依据。

体外骨髓培养

髓系原始细胞对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子高度敏感。

染色体检查

幼年型粒-单核细胞白血病患儿缺乏费城染色体，这一点可以与慢性粒细胞白血病相鉴别。-7、-7q是最常见的核型异常，可占幼年型粒-单核细胞白血病的25％左右。

突变基因检测

采用二代测序的方法对患儿外周血/骨髓进行幼年型粒-单核细胞白血病相关突变基因检测，90％的患儿中可检测到RAS通路中PTPN11、NFI、NRAS、KR4S、CBL基因的体细胞突变。

心电图及影像学检查

心电图及影像学检查包括腹部B超、胸部X射线或胸腹部CT、心脏超声等，检查的意义是评估患儿的身体情况、发现是否存在感染等异常。

• 典型幼年型粒-单核细胞白血病症状，如发热、皮疹、面色苍白、食欲不振、乏力、易疲劳、头晕、牙龈出血、发育迟缓等。
  

• 外周血单核细胞计数大于1×10^9/L、外周血及骨髓的原始细胞计数小于20%、脾大、费城染色体阴性，BCR/ABL融合基因阴性，且需同时具备以下基因突变中的一项PTPN11、NRAS、KRAS体细胞突变；NF1的临床诊断或NF1生殖系突变；CBL生殖系突变和CBL杂合子丢失。若缺乏基因异常，需至少具备以下2项染色体-7或者其他染色体异常；外周血胎儿血红蛋白水平高于同年龄正常值；外周血涂片可见到髓系原始细胞；体外培养髓系原始细胞对粒细胞集落刺激因子高度敏感；STAT5磷酸化，即可确诊。

类白血病

类白血病反应临床表现与幼年型粒-单核细胞白血病高度相似，但脾不大或轻度肿大，且多有原发病，类白血病血液异常的指标和症状多随原发病的好转而恢复，二者即可鉴别。

慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病是一种造血干细胞克隆增生性疾病，临床主要表现为疲劳无力、盗汗、食欲不佳等不典型症状，常有脾脏肿大，90%以上患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体和/或BCR/ABL融合基因异常。而幼年型粒-单核细胞白血病患儿缺乏费城染色体，且BCR/ABL融合基因阴性，可以与慢性粒细胞白血病相鉴别。

骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征是一组克隆性造血干细胞疾病，其特征为血细胞减少，髓系细胞一系或多系病态造血，无效造血及高风险向白血病转化。部分患者无症状，也可能出现疲乏、头晕、苍白、瘀斑等症状。而幼年型粒-单核细胞白血病皮疹、瘀斑、淋巴结肿大较为多见，骨髓病态造血现象较少，可用于与骨髓增生异常综合征鉴别。

成年型慢性粒细胞白血病

本病一般无皮疹、无单核细胞增多，罕见淋巴结肿大，起病时罕见血小板减少，胎儿血红蛋白正常，有PH染色体，进行染色体检查有助于鉴别幼年型粒-单核细胞白血病。

幼儿阶段郎罕细胞增多症

本病进行血象检查白细胞、单核细胞可增高，患者有肝、脾肿大表现，表面皮肤可见浸润斑。皮肤穿刺压片、骨髓和脾脏穿刺中均可检测到郎罕氏细胞，X线片中患儿有骨骼浸润和破坏，皮肤、骨髓和脾脏穿刺有助于鉴别。

部分NRAS或CBL基因体系突变的幼年型粒-单核细胞白血病患儿，建议以化疗为主，如有病情进展，再进行造血干细胞移植治疗，其他患儿建议早进行造血干细胞移植治疗，同时可行对症支持治疗、脾切除、甲基化药物、靶向药物、化疗药物治疗作为造血干细胞移植前的辅助疗法，本病需长期间歇性治疗。

对症支持治疗

输血以改善贫血，输注血小板以控制和预防出血。

抗感染治疗

可以对症使用阿奇霉素、头孢曲松等进行抗感染治疗，避免患儿病情加重。

去甲基化治疗

可以用去甲基化药物5-氮杂胞苷治疗幼年型粒-单核细胞白血病，虽然不能完全治愈幼年型粒-单核细胞白血病，但可用于移植窗口期的桥接治疗以减轻肿瘤负荷、化疗毒性，提高移植术后的生存率。

靶向治疗

靶向药物曲美替尼不能完全治愈幼年型粒-单核细胞白血病，只能作为造血干细胞移植的桥接治疗和预防复发的方法，而其对患儿生存期及复发率的影响尚需进一步的临床观察。

幼年型粒-单核细胞白血病患者手术治疗是指移植前脾切除手术。因幼年型粒-单核细胞白血病患儿一般起病较早，处于切脾反指征年龄段，且一般认为移植前脾切除与造血干细胞移植后疾病的预后无关，故只有在脾大明显伴有脾功能亢进或血小板输注无效时才考虑脾脏切除。

• 常规的化疗手段并不能改善幼年型粒-单核细胞白血病患者病情的进展及预后，只能作为造血干细胞移植前的辅助及桥接手段。

• 目前的一些化疗方案主要用于减轻造血干细胞移植前的肿瘤负荷，常见方案有单药应用6-巯基嘌呤，或联合小剂量的阿糖胞苷。

• 有文献报道氟达拉滨联合大剂量的阿糖胞苷可用于肺部浸润或病情危重的幼年型粒-单核细胞白血病患儿，但也只能短暂控制病情，并不能获完全缓解。

• 无论国际上还是国内均无统一的化疗方案，尚未发现能过提高幼年型粒-单核细胞白血病生存率或减移植术后复发率的化疗手段。
  

• 造血干细胞移植是目前治愈幼年型粒-单核细胞白血病的唯一方法，但随着研究的深入，发现不同基因分型患儿的移植时机不同。

• 对于NF1基因突变、PTPN11或KRAS体系基因突变及大部分NRAS基因体系突变的患儿，建议早诊断、早进行造血干细胞移植治疗；由于部分NRAS基因体系突变或CBL基因体系突变的幼年型粒-单核细胞白血病患儿有自发缓解趋势，建议这部分患儿以化疗为主，如有病情进展，再进行造血干细胞移植治疗。
  

少数患儿存在自发缓解；约1/3的患儿通过造血干细胞移植能治愈；大部分患者会出现复发、植入失败、术后的移植排异反应等。

目前本病总的生存率为50%～64%，移植后5年的无事件生存率只有50%左右。

本病经过有效规范的治疗后可能会出现复发，术后的移植排异反应等，但一般不会遗留其他的后遗症。

幼年型粒-单核细胞白血病患者行化学治疗或造血干细胞移植治疗后，半年内每月一次，一年内每两个月一次，之后每三个月一次，复查血常规和骨髓象。

幼年型粒-单核细胞白血病的患儿注意少食多餐，食用易消化、高蛋白食物，如瘦肉粥、鱼汤等，多食香菇、木耳、猕猴桃、菠菜等食物，以补充维生素和微量元素。

幼年型粒-单核细胞白血病在生活上需进行相应的护理，应密切观察病情变化特别是造血干细胞移植后患者的病情变化，帮助患儿遵医嘱用药，注意日常清洁，防止感染，定期复诊，改善预后。

• 家长应帮助患儿正确服用，一旦出现恶心、呕吐、腹泻等症状，应及时就医。

• 幼年型粒-单核细胞白血病免疫力较低，应注意防治感染，注意患儿口腔、鼻腔及肛周的清洁护理。

• 保持居住环境的整洁，并随时开窗通风，注意保暖，防止着凉。

• 给患儿勤剪指甲，防止搔抓皮肤，同时避免接触有电离辐射和甲醛等环境。

日常生活中需监测患者的病情变化，如发热、贫血、出血症状是否缓解等，复诊时行血常规及骨髓细胞学检查，监测患者的恢复情况以及有无复发。

家属应严密观察患儿的病情变化，特别是造血干细胞移植后，可能出现移植后排异反应，可能出现在移植后2～4周，也有可能出现在移植后数月，可表现为呕吐、持续性厌食、腹泻、皮肤红斑、斑丘疹、皮肤瘙痒等，一旦发现，应及时就医。

幼年型粒-单核细胞白血病预后较差，病死率高，应引起重视，可采取相关措施预防本病的发生。

对于努南综合征、Ⅰ型神经纤维瘤、因其他恶性肿瘤接受放化疗的患儿以及长期接触致癌物质儿童，可行血常规及骨髓细胞学筛查，及时发现并治疗。

• 避免接触放射线、苯等致癌物质，给儿童营造一个良好的生活环境，避免过度装修以及二手烟环境，可在一定程度上预防幼年型粒-单核细胞白血病的发生。
  

• 做好优生优育，注意先天性及遗传疾病的筛查。
  

• 对于因其他恶性肿瘤接受放疗、化疗的患儿，应注意疾病随访，如有病情变化请及时就医。