Prader-Willi综合征为罕见病，通常慢性起病，早期不易被发现，主要由基因缺陷所致，早期临床表现十分复杂，包括吸吮无力、喂养困难、生长迟缓或停滞、特殊面容等多种表现，后期可导致患儿以内分泌代谢障碍为主的全身多系统损伤，治疗需长期持续性对症治疗，包括饮食行为与营养管理，应用基因重组人生长激素等措施。本病预后较差。

Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome，PWS)，俗称小胖威利综合征，是由于染色体15q11-q13区域母源单亲二倍体或父源性印迹基因表达缺陷导致的一系列以认知、行为、神经和内分泌障碍为显著表现的罕见神经发育性疾病。

目前已知的病因包括染色体15q11-q13区域缺失、母源单亲二倍体、平衡易位以及该区域内相关基因突变。

Prader-Willi综合征是一种基因遗传疾病，在活产儿中发病率约为1/10000~25000，无明显种族差异。

• 家族中有Prader-Willi综合征遗传病史者。
  

• 对于含有相关基因缺陷的父母，以及孕前和孕期存在不良生活习惯及嗜好，出生宝宝容易患病。

Prader-Willi综合征患儿在新生儿及婴儿期表现为严重的肌张力低下、吸吮差、喂养困难和体重不增。进入儿童早期后则逐渐表现出对食物的病态痴迷、身材矮小和手足短小等症状。Prader-Willi综合征患儿还普遍存在青春期发育延迟和性腺发育不全。

营养状况改变

胎儿期

绝大部分胎动减少，部分存在宫内生长受限。

0~9个月

饥饿感弱、吸吮无力、喂养困难，可致生长迟缓或停滞。

9~25个月

食欲改善，喂养正常，生长速度恢复。

2.1~4.5岁

体重增长，但食欲和摄入热卡无显著增多。

4.5~8岁

逐渐出现食欲旺盛，热卡摄入高于同龄人。

8岁~成年

食欲过盛、无饱腹感，可因觅食出现脾气暴躁及偷盗等行为。

成人

食欲可增强、正常或减弱，对食物的专注减弱，可有饱腹感。

上述过程中体重进行性增加，体脂成分变化，出现肥胖及相关并发症，为致死的主要原因。

肌张力障碍

肌张力低下是Prader-Willi综合征的普遍特点，在胎儿期表现为胎动减少，可导致胎位异常，增加分娩意外及剖宫产率。出生后表现为活动少、嗜睡、哭声弱、反应差。因吸吮无力，在新生儿及婴儿期喂养困难，常需要特殊辅助喂养。肌张力低下可随年龄增长有所改善，但至成人期仍可遗留肌肉容积及结实度减少。

生长障碍

早产者较多，占26%~31.7%。婴儿早期因喂养困难可致生长迟缓或停滞。大部分患儿生长激素缺乏，学龄期身高增长缓慢，加之青春期无身高突增，普遍存在身材矮小。国外文献报道，未接受生长激素治疗的Prader-Willi综合征患者成年终身高男性为155cm~162cm，女性为148cm~150cm。国内小样本资料显示女性平均成年身高为149.3cm±11.2cm，男性为146.2cm±9.8cm。

体貌特征改变

出生时或随年龄增长逐渐显现的特殊面容，包括长颅、窄前额、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下斜、高腭弓、窄鼻梁、低耳位，部分有手足偏小，幼儿可有手掌、手背肿胀及锥形手指。与家族成员相比，患儿皮肤白皙、菲薄、无弹性，眼睛巩膜、毛发颜色偏淡。

性腺发育异常

Prader-Willi综合征患者同时存在低促性腺激素、性腺功能低下和原发性性腺缺陷，表现为出生时外生殖器发育不良，男婴阴囊发育不全(小、褶皱少、着色浅)、隐睾、小阴茎；女婴阴唇、阴蒂缺如或严重发育不良；部分出现肾上腺功能早现，如阴毛早现、腋毛早现等，还有少部分出现性早熟；青春期则出现发育延迟；成年期可出现性腺功能减退，如不孕、不育、原发性闭经、月经稀发等。

其他内分泌及代谢紊乱

下丘脑垂体功能异常十分常见。除生长激素及促性腺激素释放激素缺乏外，部分患者还可合并中枢性甲状腺以及肾上腺皮质功能减退。

睡眠障碍

睡眠障碍常见，严重者有中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停，其余包括嗜睡、快速眼动睡眠减少、睡眠结构改变、氧饱和度下降等。

神经系统异常

可出现温度感觉异常、痛阈高、呕吐反射减弱等症状。部分患者可有癫痫，常规治疗效果好。

精神运动发育异常

学龄期可有严重的学习困难，智力评估提示智商多为中等落后(60~70分)。典型的行为问题包括脾气暴躁、固执、刻板行为、偷盗、说谎、皮肤搔抓等强迫行为，部分行为类似自闭症。

骨骼系统异常

40%~80%患者存在脊柱侧弯，起病年龄和严重程度各有不同，且与重组人生长激素治疗无关。部分患儿存在骨质疏松，骨折发生率增加。髋关节发育不良可占30%。

其他

60%~70%患者存在斜视，50%在反复呼吸道感染，但无免疫缺陷的报道，考虑与呼吸肌无力致咳嗽减少有关。唾液减少、黏稠，牙釉质异常，反复潮齿。下肢水肿及溃疡形成增加。

Prader-Willi综合征为基因病，起病隐匿，尤其当患儿出现肌张力下降、喂养困难、生长发育迟缓时要格外注意，及早就医。如有既往就医的病历、检查报告，请务必保存好交给医生，医生会针对患者情况进行相应的体格检查及实验室检查，同时应与Angelman综合征、15q13.3缺失综合征进行鉴别。

当患儿发生肌张力下降、喂养困难、生长发育迟缓、外生殖器发育不良、特殊面容等情况时，家长需带患儿就医。

• 当患儿出现喂养困难、生长发育迟缓、外生殖器发育不良、特殊面容等情况，请到小儿内科就诊。
  

• 当患儿肌张力下降等情况，请到神经内科就诊。
  

• 当患儿出现内分泌紊乱等情况，请到内分泌科就诊。

• 喂养困难是一过性还是持续的？

• 孩子是否有面容改变、肌张力障碍、外生殖器发育不良等症状？

• 既往有无性腺功能低下、生长发育障碍等疾病？

• 有无Prader-Willi综合征家族史？

• 患儿母亲孕期是否有异常？

体格检查

进行神经系统以确认有无神经系统发育障碍，身高、体重测量确定有生长发育迟缓，外生殖器确认外生殖器发育不良等情况。

实验室检查

基因测序可作为本病的诊断依据；甲基化分析可以同时检出印记中心缺陷；血糖检查、尿糖检查、尿酮体检查可确定患儿有无合并糖尿病及糖尿病酮症酸中毒。

临床诊断

Prader-Willi综合征的临床诊断主要以症状学为主。近年来，国内对于Prader-Willi综合征患者的报道逐渐增多，但仍缺乏足够大样本的研究对中国Prader-Willi综合征患者的临床诊断评分标准进行探讨，因此现阶段Prader-Willi综合征的临床评分标准仍建议参考国际PWS临床评分标准。对于年龄<3岁的患儿，总评分≥5分，主要标准>4分即可确诊；对于>3岁的疑似患儿，总评分>8分，主要标准>5分即可确诊。

基因诊断

Prader-Willi综合征的临床评分诊断系统易受年龄、病程、种族等因素的影响，导致漏诊或延误诊断。此外，不同遗传学机制所导致的Prader-Willi综合征的再发风险并不一致。因此，进行基因诊断并确定其遗传机制很有必要。

甲基化分析

可以同时检出缺失、UPD和印记中心缺陷，对Prader-Willi综合征的检出率达99%上，因此是诊断Prader-Willi综合征的首选策略。染色体微阵列分析可以明确缺失型Prader-Willi综合征的缺失大小和断点，也可以检测同源单亲二倍体的Prader-Willi综合征病例。如果以上检测结果均为阴性时，可考虑检测印记区域缺陷。

15q11-13母源性缺失综合征(Angelman综合征)

15q11与15q13之间的一个小中间缺失可引起2种完全不同的临床综合征，具体取决于染色体的双亲起源。父源15号染色体发生此类缺失会导致Prader-Willi综合征，母源15号染色体存在类似缺失时可引起Angelman综合征。因此进行基因检测，可以直接明确的鉴别两种疾病。

15q13.3缺失综合征

这种1.5Mb的微缺失表型多变，且于BP4和BP5间延伸，BP4与BP5相邻且远离Prader-Willi综合征和Angelman综合征的缺失中涉及的BP1和BP3。通过基因检测，可以进行准确鉴别。

Prader-Willi综合征患者的症状涉及多个系统，其治疗亦需要多个学科共同参与。应根据不同年龄阶段的表型特征，针对性地进行干预，以提高生活质量、预防并发症并延长生存期。

性激素

Prader-Willi综合征患者常需要性激素治疗以诱导、促进或维持青春发育。性激素替代治疗还对骨骼正常的发育、肌肉量的增加有积极意义，并具改善患者性生理正常化的作用。但目前还没有关于最合适的激素治疗方案的共识。

基因重组人生长激素治疗(rhGH)

可以促进婴幼儿头围、体重、BMI的增长，语言能力及精神、运动发育；促进儿童身高增长加速，改善身材比例及成年终身高，但对认知的改善尚有争议。对体脂成分的改善作用自婴幼儿期持续至成人。因此，即使骨骺闭合，至成人期仍推荐持续基因重组人生长激素治疗，以提高生活质量。一般认为初治时间为婴幼儿早期、肥胖发生前(通常为2岁前)。目前认为Prader-Willi综合征患儿生后4~6月开始基因重组人生长激素治疗是有益的，甚至有专家认为更早可以在生后3个月开始。婴儿期越早使用生长激素，长远的适应能力就越好。

胃减容手术用于Prader-Willi综合征亦尚存争议，目前不推荐将该手术用于常规治疗，可在出现危及生命的并发症时考虑。

Prader-Willi综合征目前不能彻底治愈。

Prader-Willi综合征死亡率较高，每年约3%。死亡风险是其他发育性残疾的6倍。呼吸系统及发热性疾病是儿童期最常见的死因，成人期则为肥胖相关的心血管、胃病或睡眠呼吸障碍，其他的死因包括慢性水肿及皮肤挠抓引起的感染等。

各年龄段的Prader-Willi综合征患者均需定期复诊。未成年前主要包括精神运动和体格生长、发育的进行评估，除参与我国儿童保健常规的随访外，建议每3~6个月评估一次。内分泌功能方面，甲状腺、肾上腺皮质功能建议在确诊时进行首次评估，以后按临床症状酌情评估，在急性疾病或外科手术等重大应激时，建议额外评估肾上腺皮质功能。

本病为遗传疾病，无特殊饮食要求，普通饮食即可，但需要控制进食量，以防体重过度增长。

对已确诊的Prader-Willi综合征患儿，家属要及时关注生命体征和生长发育情况。日常做好心理护理，鼓励患者树立战胜疾病的信心，发挥其主观能动性，积极配合医疗和护理。

• 家长要注意保持患儿充足的睡眠，合理饮食。及时关注孩子的生长、发育情况。

• 对于吸吮无力者，可给予鼻饲或特殊奶嘴喂养。

• 积极安慰和鼓励患者，认真倾听患者的倾诉，减轻患者的焦虑和抑郁的情绪。
  

• 帮助患者分散注意力，使患者放松情绪。
  

• 保持环境的整洁舒适。
  

• 对于多器官损伤的临终患者要关怀备至，给予充分的精神支持，可以减轻患者的疼痛。

应用基因重组人生长激素治疗时，需排除用药的禁忌症，如急危重病、严重肥胖、严重呼吸道损伤、未控制的糖尿病、非增生性糖尿病视网膜病变、严重的阻塞性睡眠呼吸暂停、活动期的癌症和活动期的精神病、对该药物过敏者。

Prader-Willi综合征是一种遗传病，没有特效的治疗方法，因此应将重点放在预防上。避免近亲结婚，做好婚前检查和产前诊断，减少疾病患儿出生的几率。

产前筛查，由于胎盘绒毛组织的低甲基化状态，不适合用来做甲基化检测。若确实存在产前诊断的需要，可以在孕16~20周进行羊水脱落细胞的DNA甲基化分析。对于明确为印记中心缺陷导致的Prader-Willi综合征家系，可直接检测印记中心变异。绝大多数Prader-Willi综合征为散发病例，无法特异性地检测某种基因变异进行产前诊断。目前一般通过B超提示(当胎儿腹围<第10百分位，且伴随着羊水过多以及胎动减少和(或)胎位不正时)，联合基因诊断技术对Prader-Willi综合征进行产前诊断。

• 避免近亲结婚，婚前需要进行婚检，了解双方现在和过去的病史和服药史，了解双方家族有无先天重度残疾，重点询问与遗传有关的病史。
  

• 对于有反复早孕期自然流产的、既往有出生缺陷病史的、有家族分子遗传病史或神经管缺陷家族史的孕妇，应做产前筛查。