青霉素是各期梅毒的治疗的首选药物，包括三期梅毒，当青霉素过敏时也可以应用多西环素。因为三期梅毒会出现心血管梅毒、骨梅毒和神经梅毒，所以主要是针对并发症的治疗。心血管梅毒一旦发生心力衰竭时，病情将非常险恶，一年内病死率可以达到50%，所以只要确诊为梅毒性心血管疾病后，不论临床症状和体征是否突出，都应该根据不同的情况予以治疗方案，进行驱梅治疗。
应用青霉素治疗应该先从小剂量开始使用，以免发生吉海反应造成患者病情加剧或死亡。泼尼松可用于预防吉海反应，通常是在抗病毒治疗开始前的一天开始使用。对于神经梅毒应用青霉素时也要增大剂量，疗程至少10-14天。