病毒感染、真菌感染、物理摩擦、昆虫叮咬、内源性的免疫反应等都有可能引起水疱。
手足口病属于病毒感染，特征之一就是手上起小水泡，但多见于儿童期。真菌感染手上皮肤引起手癣，早期也表现为单只手的小水疱，伴不同程度的瘙痒，随着病情进展可能累积两只手。汗疱疹属于内因遗传基因和外因清洁剂的刺激的共同作用导致，表现为双手的小水疱。
当反复机械摩擦，也可以出现水疱，昆虫叮咬反应剧烈的时也可以表现为水泡，还包括天疱疮、类天疱疮等少见的疾病，也可以引起手上的小水泡。