二甲双胍常见的不良反应主要包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适，以及头痛。这些不良反应的发生往往见于药物治疗的早期，大多数患者可以耐受，随着治疗时间的延长，上述不良反应可以基本消失。
从小剂量开始逐渐增加剂量，是减少治疗初期不良反应发生的有效方法，使用二甲双胍缓释片可以减少患者的胃肠道症状。二甲双胍长期应用，还可以导致维生素B12水平的下降。目前已有多项研究显示，长期服用二甲双胍可以引起维生素B12水平的下降。对于二甲双胍与乳酸性酸中毒，目前尚无明确的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关。