不安腿综合征的病因及发病机制尚不明确，一般与遗传、其他疾病、药物、物质缺乏等因素有关，可发病于各个年龄段，但中老年人多见。
一、主要病因
1、遗传性因素：55%~90%原发性不安腿综合征患者有阳性家族史，呈常染色体显性遗传。
2、铁缺乏：缺乏铁剂的患者，可能造成多巴胺系统功能障碍，进行引发不安腿综合征。
3、中枢因素：目前较为公认的病因之一是中枢神经系统非黑质-纹状体系统多巴胺神经元损害，如视上核和视交叉多巴胺能神经元以及脊髓多巴胺能神经元的损伤。
4、内源性阿片释放：据研究发现，脑内内源性阿片释放越多，不安腿综合征的病情越重，因此认为内源性阿片释放是病因之一。
二、诱发因素
1、内分泌失调：内分泌失调引起多系统器官损害，出现缺铁性贫血现象，引发不安腿综合征。
2、出血性疾病：出血性疾病易导致缺铁性贫血，可能诱发不安腿综合征。
3、不良生活习惯、机体营养过低、免疫力低下、妊娠期间都容易诱发不安腿综合征。