水痘和手足口病最大的区别就是皮疹的部位不同，水痘是由水痘-带状疱疹病毒引起的急性传染性疾病，而手足口病是由肠道病毒引起的传染性疾病。
手足口病的皮疹主要位于口腔、手掌、足底、肛周、臀部，以及大腿内侧皮肤。
而水痘发疹一般从头颈部、颜面部开始，然后遍布于躯干和四肢，一天之内就可以出齐，但手掌和脚掌不会有皮疹，这是和手足口病鉴别的最重要一点。
水痘和手足口病都是病毒感染性疾病，一般对症处理，病情都有自限性，能够自行好转。