甲状腺素T4低最常见的原因是原发性甲减，甲状腺发育异常，还有炎症性和破坏性疾病，都可以导致甲状腺激素合成和分泌不足，导致原发性甲状腺功能减退症，患者可以出现TSH升高，T3、T4水平降低。
另外，各种垂体性疾病，影响TSH细胞功能的疾病，包括垂体腺瘤、垂体炎症、垂体出血性疾病或损伤肾损伤性疾病，影响到TSH细胞的合成和分泌TSH时，可以出现TSH降低，伴有T4的降低，还有甲状腺功能正常病态综合征。当患者处于严重性疾病或系统性疾病时，也会出现甲状腺素T4低，也称为低T4综合征。