渐冻症的具体原因和发病机制目前均尚未明了，有多种假说，如遗传机制、氧化应激、兴奋性毒性、神经营养因子障碍、自身免疫机制、病毒感染以及环境因素等。
虽然目前确切的致病因素和病因未明，但比较集中的认识是在遗传背景基础上的氧化应激损害和兴奋性毒性作用，共同损害了运动神经元，主要影响了线粒体和细胞骨架的结构和功能。
有资料显示老年男性、外伤史、过度体力劳动，如矿工、重体力劳动者等都可能是渐冻症发病的危险因素之一。