发烧后手脚凉，主要是因为发热时体温升高，下丘脑体温调节中枢将调定点升高。一旦下丘脑体温调定点升高，将刺激血管收缩中心神经元开始收缩血管，人体通常先感受到手和脚血管收缩。血液从外周回流到内脏器官，减少了皮肤热量丢失，并使人有冷的感觉。
此外，发热时人体心率会增快，耗氧量增加，为了保证心脏、肾脏、肺等重要脏器血流供应，要收缩周围血管而扩张中心大血管，满足人体需要，保护重要脏器功能，避免引起心肌缺血、肾脏损伤、呼吸衰竭等，也是发热时人体为了自身保护的一种机制。