暴发性肝衰竭的病因多种多样，根据病原可分为感染性、毒素性、代谢性、浸润性、自身免疫性、缺血性、放射损伤性及原因不明性。
一、主要病因
病毒感染，尤其是病毒性肝炎是我国暴发性肝衰竭最常见的原因，其他病毒也偶有发现。
1、肝炎病毒：目前发现的肝炎病毒有7种，依次分别为甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)、庚型肝炎病毒(HGV亦称为GBV-C)和输血传染性病毒(TTV)。在我国引起肝衰竭的首要因素是乙型病毒性肝炎，其引起的慢加急性(亚急性)肝衰竭最为常见，慢性丙型病毒性肝炎重叠甲型病毒性肝炎也易诱发肝衰竭。
2、其他病毒感染：其他病毒，如单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、副黏病毒感染也可导致暴发性肝衰竭。
3、肝损害药物、食物、放射性物质：1、肝损害药物：在药物使用过程中，因药物本身或(及)其代谢产物或由于特殊体质，对药物的超敏感性或耐受性降低，所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤，亦称药物性肝病。临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可致FHF，危及生命，需积极治疗、抢救。目前明确可以引起肝损伤的药物超过1000种，常见引起肝损伤的药物有解热镇痛药物，对乙酰氨基酚；甲亢药物，如丙硫氧嘧啶；麻醉药，如氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、氯仿；抗结核药物，如异烟肼、利福平；肿瘤化疗药物，如环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤；抗抑郁药，如苯乙肼及苯妥因钠、可卡因、氯丙嗪等；抗凝药，如双香豆素；磺胺类药物，如水杨酸偶氮磺胺吡啶；降压药，如乙肼苯哒嗪；抗癫痫药，如丙戊酸，以及其他抗细菌、抗病毒、抗真菌的药物等。
2、肝损害食物：毒蕈，如野生蘑菇、发霉的玉米，花生等含有的毒物可造成肝损伤，甚至肝衰竭。高糖、高脂饮食可引起肝细胞内脂肪堆积过多，引起肝损伤。
3、化学性物质：化学物质可通过胃肠道门静脉或体循环进入肝脏进行转化，因此肝脏容易受到化学物中的毒性物质损害。根据毒性的强弱，这些物质可分为三类
1、剧毒类：包括磷、三硝基甲苯、四氯化碳、氯奈、丙烯醛等。
2、高毒类：砷、汞、锑、苯胺、氯仿、砷化氢、二甲基甲酰胺等。
3、低毒类二硝基酚、乙醛、有机磷、丙烯晴、铅等。一些亲肝毒物与其他非毒性化学物质结合，可增加毒性，如脂肪醇类(甲醇、乙醇、异丙醇等)能增强卤代烃类(四氯化碳、氯仿等)的毒性。
4、代谢性疾病：引起暴发性肝衰竭最常见的代谢性疾病是Wilson病，亦称为肝豆状核变性，可伴有溶血性贫血或溶血危象，角膜可有角膜色素环，血清转氨酶和碱性磷酸酶水平相对较低，有时可有视野模糊及无结石性胆囊炎。
5、自身免疫性肝病：是因体内免疫功能紊乱引起的一组特殊类型的慢性肝病，包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎以及所谓相互重叠的重叠综合征。还有一种类风湿性疾病，成年发病的Still病，有时也累及肝脏导致暴发性肝衰竭。
6、缺血性疾病：血管性因素导致暴发性肝衰竭很少见，肝脏缺血可由全身性血流动力学改变所致，也可由局部性的血流动力学障碍引起。
二、诱发因素
1、病毒感染与自身免疫异常：病毒复制的表面抗原等物质都释放在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。这种在肝细胞膜上发生的抗原抗体反应可造成肝细胞的损伤和破坏，从而产生一系列临床症状。
2、肥胖：各种原因引起的肥胖者，容易出现脂肪肝等疾病，脂肪堆积在肝细胞，引起肝细胞脂肪变性。
3、创伤：如果受到各种外界创伤，容易导致患者出现休克或低血压，这样会造成缺血性肝损伤。
4、药物：如果之前服用过会引起肝脏损伤或者是肝毒性的药物，长期使用会累及毒素造成肝损伤，可诱发暴发性肝衰竭。