小儿脾肿大的病因很多，多为急性感染性疾病和非感染性疾病两大类。寻找病因先要从病史分析，是否有微生物、寄生虫感染因素，是否有先天性溶血和代谢病，是否有其他血液病、肿瘤类疾病。此外，脾肿大往往是地区流行病，如疟疾和各种遗传病，应注意追查。体格检查时若发现其他症状，要结合病史给予确诊。
重度脾大较多见于寄生虫病、细菌和病毒感染、营养不良，以及合并感染所致的贫血，代谢性疾病、班替氏综合征，肝大和脾大同时出现多见于新生儿及婴幼儿的感染、营养性贫血、营养不良，合并感染所致贫血、溶血性贫血、先天性代谢病、白血病、恶性肿瘤，朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淀粉样变性，必要时要做特殊的检查方可明确诊断。