掌跖角化病病因主要分为两大类，包括遗传性因素和获得性因素。该病遗传方式不一，可有X连锁遗传和隐形遗传。获得性掌跖角化病多数由系统性疾病、某些药物或其他皮肤病引起。
一、主要病因
1、遗传性因素：大部分为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。
2、获得性因素：银屑病、癌相关性副肿瘤疾病、毛发红糠疹、扁平苔藓、梅毒等皮肤病，内脏器官癌及应用砷剂均可出现掌跖角化病。病因根据疾病类型而不同，如绝经期掌跖角化病及掌纹点状掌跖角化病等属于原因不明的掌跖角化病。砷掌跖角化病与接触砷剂有关，而银屑病、毛发红糠疹等疾病也可出现掌跖角化的表现。
二、诱发因素
1、皮肤疾病：银屑病、慢性湿疹、毛发红糠疹等疾病可出现掌跖角化的表现。
2、内脏器官肿瘤：食管癌患者可能会引起掌跖角化病。掌跖角化多见于5~15岁，食管癌可发生在30~50岁。
3、外伤：外伤刺激对皮肤引起损害，使皮肤发生病变。
4、长期接触刺激性物品：刺激性物品对皮肤损伤较大，易使皮肤发生病变。
5、长期劳作：经常性的皮肤摩擦、压迫会使皮肤出现角质化。