一个腿痛一个腿不痛，主要是由于发病的病灶仅仅在一个腿上，比如神经、血管、肌肉、骨骼出现病变，都有可能出现。如腰椎间盘突出，突出的椎间盘压迫神经根导致神经根水肿，就会表现为一侧下肢出现放射痛等相关表现。
另一条腿由于神经没有受压，因此没有出现疼痛的症状。
另外，由于血管出现异常，深静脉血栓导致静脉回流减慢，也会导致远端有明显的胀痛，肌肉出现过度的劳损，比如有人喜欢用左边进行支撑，时间长久肌肉出现疲劳、劳损，也会表现为一侧有明显的疼痛症状。
骨质结构出现异常，如骨性关节炎、髌骨软化症或者先天的某一个关节发育有畸形异常，都有可能表现为一条腿有明显的疼痛症状，而另一条腿没有症状。