多形红斑要积极的寻找病因，如果是药物引起的应停用一切可疑的药物，轻症患者多在数日内可以自愈，仅需对症处理，重症患者可以危及生命需要积极治疗，局部外用药以消炎、收敛、止痒，预防感染为主。
如果皮损没有糜烂，可以外用炉甘石洗剂或糖皮质激素乳膏，有渗出、糜烂时可以用硼酸溶液湿敷或生理盐水湿敷，局部破溃者可以用新霉素霜、莫匹罗星乳膏预防感染，要加强口腔、眼部护理，防止眼睑粘连和失明。
系统用药包括轻症者口服抗组胺药物即可，重症患者要尽量早期、足量糖皮质激素，可以口服泼尼松，也可以用等效剂量的氢化可的松、地塞米松或甲泼尼松龙静脉注射，病情控制以后激素逐渐减量。
在激素应用的同时要给予支持对症治疗，维持电解质平衡，饮食上要保障热量、蛋白质、维生素的供给。若明确合并了单纯疱疹病毒感染要及时的抗病毒治疗，对于反复复发的单纯疱疹相关的多形红斑患者可以给予至少6个月的抗病毒治疗。