肾功能不全发生后，最好的降糖药是胰岛素，但在使用胰岛素的过程中要注意。由于肾小球滤过率下降，胰岛素的降解和灭活明显降低，容易发生自发性的低血糖。因此，在使用的过程中要严密观察，是否出现了出汗、心率加快及低血糖的症状。因为低血糖的发生会加重全身缺氧和缺血状态，使病情加重。
二甲双胍由于从肾脏由原型形式排泄，当肾功能不全时，会导致乳酸性酸中毒而加重病情，不太适用。而磺脲类的降糖药也是从肾脏排泄，会引起低血糖。可以使用的降糖药还可以有瑞格列奈或者卡格列净等，但不论使用何种降糖药，对于肾功能不全合并的血糖高，一般以血糖控制在正常偏高为好，尽可能防止低血糖的发生。