导致21三体高风险原因是母亲高龄，还有异位和嵌顿三种类型。这三种类型可起自父母生殖细胞减数分裂期，21号染色体不分离。首先，主要是母亲高龄，卵子老化是发生不分离的重要原因。其次，父母正常二倍体，屡生21三体的家族中研究发现，父母生殖细胞存在和21三体，细胞系以母源21号三体，单亲二倍体也是发生21三体的原因。
另外，还有异位型，可由父母之一为21三体，平行异位携带着遗传而来的，主要还有发现母亲的年龄增高而发生率而增高。国外有些报道新生儿正常的发病率为0.7%-2%，母龄在35岁的时候新生儿发生率可高达1/300，40岁时可达1%，45岁可高达1/50-1/20。所以高龄产妇是造成21三体综合征的主要的原因，重要的原因是因为卵子的老化而发生不分离造成。