感染性心内膜炎多发于器质性心脏病，如心脏瓣膜病，尤其是二尖瓣和主动脉瓣，先心病，如室间隔缺损、动脉导管未闭、法洛氏四联征等。赘生物常位于血流从高压腔，经病变瓣口或者先天缺损至低压腔，产生高速射流或者湍流下游，比如二尖瓣的瓣叶心房侧、主动脉瓣的瓣叶心室侧以及室间隔缺损的右心室侧，这些改变可能是由于处于湍流下方的内膜灌注压下降，有利于微生物沉积和生长有关。
另外，高速射流冲击心脏或者大血管内膜处，可以导致局部损伤并且易于感染，比如二尖瓣反流面对左心房壁，主动脉反流面对二尖瓣前叶有关腱索和乳头肌，未闭动脉导管射流面对的肺动脉壁，都是感染性心内膜炎好发部位。反而是在压差比较小部位，比如房间隔缺损，或者较大室间隔缺损，或者血流缓慢时，比如房颤和心力衰竭时，则比较少见，瓣膜狭窄比关闭不全要少见。