胆道闭锁的原因尚不明确，考虑与某些病毒感染、胚胎因素，以及基因突变相关。某些情况下胎儿胆道已经发育完全，但由于病毒的感染，如巨细胞病毒、轮状病毒，导致肝内胆管的炎症，容易出现胆道闭锁。
此外，胚胎的因素在胎儿发育过程中导致胆道的闭锁，某些基因的突变也会导致胆道出现闭锁、还有一些诱发的因素，如在胚胎的过程中有毒物质的侵袭，胎儿免疫系统受损。
一些女婴也比较多见，种族以亚裔较为常见，胆道闭锁也多发生于早产儿。