黄体酮虽然属于天然的孕激素，但是长期服用可能会引起一些不良反应，主要表现为恶心、呕吐等胃肠道症状，以及部分患者会出现头疼、头晕、乏力，一般是在服药一段时间以后会出现这种不良反应，随着时间的延长，症状可能会逐渐的减轻或者消失。
另外，长时间服用黄体酮或者大剂量的情况下，有可能会引起肝功能损伤，出现转氨酶升高。还有个别女性在服用黄体酮以后会出现皮肤颜色有色斑的形成、血脂代谢异常，增加血栓性疾病的发生几率。
由于黄体酮可以促进女性乳腺腺泡的发育，导致女性在服药期间出现乳房胀痛。有一部分女性在服用黄体酮期间会有少量的阴道出血，这属于孕激素突破性的出血，一般女性在服用期间出现这种出血，可以停药或者给予补充一定量的雌激素，可以减少阴道出血的情况。