下肢无力的原因非常复杂，可以由神经的疾病、神经肌肉接头的疾病和肌肉的疾病导致神经的疾病，包括胸段、脊髓的脊髓炎、出血和肿瘤，还可以是由于腰椎或腰髓的间盘突出、椎管狭窄、马尾肿瘤等导致。还可由于周围神经的疾病，比如吉兰-巴雷综合征，以及运动神经元病、多灶性运动神经病、脊髓延髓肌萎缩症、脊髓空洞症等原因导致。还可以由于脊髓小脑性共济失调、遗传性痉挛性截瘫、脊髓亚急性联合变性等导致。
神经肌肉接头的疾病，包括重症肌无力、肌无力综合征，肌肉的疾病包括低钾性周期性麻痹，各种原因导致的肌营养不良、肌强直、肌肉炎性疾病、代谢性疾病、线粒体肌病等。