3小时内以30ml/kg快速输入晶体液，续以补充胶体液，维持血浆渗透压的液体复苏，仍是治疗脓毒症降低病死率的重点。在此治疗过程中需要对患者进行不断评估，以动态指标评估液体复苏效果，不再主张早期目标导向性复苏，进而提倡个体化的液体管理策略。
白蛋白的使用是否能够降低病死率，目前还存在争议。不过已不再建议使用羟乙基淀粉和高氯溶液，防止医源性肾损伤的发生。当PH值大于7.15时，不建议使用碳酸氢钠纠正低灌注所导致的乳酸性酸中毒；当血小板少于10万或小于20万，且有活动性出血时，给予输注血小板。
当血色素小于7g时，输注红细胞，改善氧输送。积极控制感染，完善病原学检查，移除感染灶，1小时内经验性使用抗生素，必要时联合使用。避免抗生素的耐药，原则是无休克的菌血症不联合用药，不宜扩大抗菌谱为目的联合使用抗生素，以PCD为指导，减量、停用抗生素。
血管核心药物首选去甲肾上腺素，平均动脉压目标65mmHg；心率较慢或快速心律失常风险较低患者，可考虑使用多巴胺、多巴酚丁胺，将血糖的控制目标定为10mmol/L左右；早选肠内营养支持，不主张单独或联合使用肠外营养；不耐受肠内营养者，可给予静脉输注葡萄糖。避免过度喂养，每天以500大卡的热量连续营养直至7天；不主张免疫调理，给予程序化镇静，耐受即可，与保护性肺通气策略；采用血液净化技术治疗脓毒症、肾损伤，应用低分子肝素，防治中心静脉血栓形成。
通过给予HR受体拮抗剂、质子泵抑制剂，防止应激性溃疡；不常规使用激素，在液体复苏、使用血管活性药物基础上血压仍低，可以考虑给予氢化可的松，每天200mg。
中西医结合治疗方面，中医通过三证三法，以扶正、解毒、化瘀、通络，配合通腑，去治疗脓毒症的正虚毒损、络脉瘀滞。血必净注射液已成为脓毒症救治领域中所公认的有效的中药制剂。