结节性甲状腺肿的发病机制与病因目前仍不明了，是由多种因素参与并导致，如遗传、放射、免疫、地理环境因素、致甲状腺肿因素、碘缺乏、化学物质刺激及内分泌变化等多方面综合刺激所致。本病好发于中青年女性、碘缺乏地区人群，以及先天性代谢缺陷者，饮食、肥胖、精神因素等都可以诱发本病。
一、主要病因
1、碘缺乏：碘缺乏是结节性甲状腺肿的常见原因，多见于山区和远离海洋的地区，碘是甲状腺合成甲状腺素的重要原料之一，碘缺乏时甲状腺素合成减少，机体反馈性的分泌过量的促甲状腺激素，甲状腺在促甲状腺激素的刺激下增生、出血、纤维化、钙化、出现单个或多个的甲状腺结节。
2、外源性因素：食物中的碘化物、致甲状腺肿物质和药物。
3、内源性因素：儿童先天性甲状腺激素合成障碍，如甲状腺内的碘转运障碍、过氧化物酶活性缺乏、异常甲状腺蛋白形成、甲状腺球蛋白水解障碍、脱碘酶缺乏等，这些因素都会导致甲状腺激素合成减少，促甲状腺激素分泌反馈性增加，导致甲状腺肿。
4、炎性因素：甲状腺受细菌或病毒的感染引发炎症，继而引起甲状腺肿大，出现结节性甲状腺肿。
5、放射因素：长期受到物理或化学的放射影响，可能会导致内分泌出现紊乱，继而引发甲状腺肿大。
6、遗传因素：通过研究甲状腺肿的家族，已经发现有涉及甲状腺激素合成有关的蛋白质的基因异常，如甲状腺球蛋白、钠/碘转运体、甲状腺过氧化物酶、pendrin蛋白和TSH受体基因突变。但易感基因在大多数患者中仍然不明确。
二、诱发因素
1、饮食：长期大量吃卷心菜、木薯可诱发甲状腺肿大，卷心菜中的有机氰化物，可以影响碘化物的氧化，使甲状腺激素合成受到影响，继而引起甲状腺肿大。萝卜和芸香菜含有硫脲类的致甲状腺肿的物质。
2、肥胖：因为肥胖者体内大多存在胰岛素抵抗，过多的胰岛素会使甲状腺细胞繁殖、转化，增加结节性甲状腺肿的发生。
3、精神刺激：长期持续的精神压力可能会导致机体内环境的紊乱，引起激素分泌失衡，继而增加结节性甲状腺肿的发生。